국제폐경학회(IMS)의 2016년 가이드라인(CLIMACTERIC 2016;19:109-150)은 폐경여성 대상 호르몬대체요법(HRT)의 혜택과 위험도의 현위치를 확인해주는 완결판으로 볼 수 있다. 2013년 가이드라인을 업데이트 한 것이다. HRT가 폐경여성의 혈관운동 증상 및 비뇨생식기 증상 완화에 효과적인 치료전략이라고 강조, 명확한 적응증에 의거해 사용하도록 당부했다.

HRT-심혈관질환
HRT와 심혈관질환 간 연관성에 대해서는 다양한 메타분석, 그리고 DOPS, KEEPS, ELITE 등 무작위 대조군 임상시험을 제시하며 ‘타이밍이론’에 기반한 심혈관 안전성 확보 및 혜택을 설명했다. 60세 미만이면서 폐경초기 여성에게 HRT를 시행했을 때 심혈관질환 위험이 높아진다는 근거는 없고 에스트로겐 단독요법이 관상동맥질환 및 모든 원인으로 인한 사망위험을 감소시킨다고 정리했다. 추가적으로 덴마크 및 핀란드 연구 결과를 인용, 경구 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용전략의 장기간 투여가 심장보호 효과를 보이는 것으로 나타났다.

정맥혈전색전증(VTE) 부분은 별도로 세부적인 치료전략을 정리했다. 우선 VTE 병력 환자에게 경구 에스트로겐 치료는 금기사항이고, 비만 및 갱년기 증상이 동반된 환자에게 경피 에스트로겐을 1차 치료전략으로 사용할 수 있다.

때문에 치료전략을 결정하기 전 연령 및 혈전성 사건 등 VTE 위험인자 여부와 환자 및 가족의 VTE 병력을 필수적으로 확인해야 한다. 단 VTE에서도 타이밍이론은 적용된다. 가이드라인에서는 “경구 HRT를 통한 정맥혈전색전증 위험도는 높지만, 60세 이하에서 절대위험도는 낮은 것으로 나타났다”고 부연했다. 게다가 “아시아 여성에서 VTE 유병률은 높지 않다”고 명시했다.

추가적으로 저용량 경피 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법이 VTE 위험도를 낮춰주는 반면 경구 에스트로겐과  MPA, 노르프레그난(norpregnane) 유래물질 등 일부 프로게스토젠의 지속적인 병용요법은 위험도를 높일 수 있다.

한편 뇌졸중의 경우 60세 초과 환자에서 HRT를 시작했을 때 출혈성 뇌졸중 외 다른 분류의 뇌졸중 위험도가 높아질 수 있지만, 반대로 60세 미만 또는 폐경 후 10년 이내 환자에서는 연관성이 없는 것으로 나타나 타이밍이론이 유효하다는 점을 강조했다.

유방암·자궁내막암
가이드라인에서는 “50세 이상 여성에서 HRT와 연관된 유방암 위험도는 복잡한 문제”라고 전제하며 HRT와 유방암 위험도에 대해서는 상황에 맞는 치료전략을 주문했다. 합성 프로게스토젠 + 에스트로겐 병용요법의 경우 유방암 위험도가 높아질 수 있어 합성 프로게스토젠보다 미분화 프로게스테론 또는 다이드로게스톤을 적용해 유방암 위험도를 낮추도록 했다.

HRT 시작 전 유방암 위험도 평가와 생활습관개선 교육을 통해 유방암 위험도를 낮추고, HRT 시행 환자들도 고밀도 유방인 경우 매년 유방초음파 검사를 받도록 했다.
단 전반적으로 HRT로 인한 유방암 위험도는 크지 않고, 치료를 중단하면 위험도는 점진적으로 감소한다.

자궁내막암도 HRT 시행 시 주의해야 할 주요 암종이다. 실제 HRT 환자 중 자궁내막암 발생률은 1~14%로 보고되고 있지만, 가이드라인에서는 “폐경 후 원인불명의 출혈이 지속될 경우 자궁내막암으로 간주해야 한다”며 주의를 당부했다.

자궁내막암은 에스트로겐 고용량 또는 장기간 치료 시 위험도가 높아지고 역으로 적절한 용량의 프로게스토젠 병용전략으로 위험도를 낮출 수 있다. 특히 고용량 에스트라디올을 사용하거나 BMI가 높은 여성의 치료에는 자궁내막 보호를 위해 고용량 프로게스테론을 병용해야 한다.

폐암·난소암·결장암·자궁경부암
폐암, 난소암, 결장암, 자궁경부암 등 일부 연구에서는 HRT가 위험도를 높인다는 보고가 있었지만, 세부적인 부분에서는 추가적인 근거가 필요하다. 폐암의 경우 WHI 연구에서 위약 대비 폐암 위험도가 유의하게 높았고, 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법의 경우 폐암 사망률에 유의한 영향을 미치는 것으로 나타났다. 단 50~59세에서는 연관성이 없었다.

단 투여기간에 따라 평가했을 때는 다른 결과가 나타났다. WHI 및 관찰연구에서 HRT 5년 미만 시행군은 오히려 모든 폐암 위험도가 낮아졌고, 5~10년 투여했을 때는 비소세포폐암 위험도가 낮았다. 흡연 환자 중 에스트로겐 + 프로게스토젠을 10년 이상 투여했을 때는 위험증가 경향이 나타났다.

결장암 위험도는 전반적으로 낮아지는 것으로 정리됐다. 관찰연구에서는 경구용 HRT가 결장암 위험도를 낮췄고, 특히 메타분석에서는 결장암 감소효과가 치료중단 4년 시점까지 지속됐다.
단 WHI 연구에서 에스트로겐 단독요법은 결장암 위험도 감소와 연관성이 없었지만, 에스트로겐 + 프로게스토젠 병용요법은 위험도를 44% 감소시켰다.

이 외 티볼론은 LIFT 연구에서 60~79세 여성의 결장암 위험도를 유의하게 낮춘 것으로 나타났다. 한편 자궁경부암은 WHI, HERS 연구에서 HRT로 인한 증가가 없었고 난소암 관련된 근거는 불명확한 것으로 정리됐다.

중추 신경계
HRT와 심혈관·암의 연관성과 함께 최근 활발하게 논의되고 있는 인지기능 등 중추신경계에 대한 내용도 정리했다. 우선 인지기능에 대해서는 유해한 영향은 없지만 혜택도 없다고 정리했다. 가이드라인에서는 “HRT가 인지기능을 강화시켜주지 않지만, 건강한 여성에게 승인된 적응증으로 투여할 경우 인지기능 관련 유해사건은 고려하지 않아도 된다”고 권고했다. 단 에스트로겐 치료는 자궁적출술을 받은 시점에서 단기간 인지기능 혜택이 있을 수 있다는 내용을 단서조항으로 적시했다.

알츠하이머병 관련 권고사항에서도 치매증상이 발현한 후 HRT는 인지기능 혜택 또는 질환진행 지연에 효과가 없었다.  위험  증가에 부분에서는 타이밍이론 적용을 권고했다. 중년 이후의 HRT는 치매 위험도를 높이지만, 역으로 중년 시기에 HRT를 시작할 경우 알츠하이머병 및 치매 위험도 감소가 보고됐다. 가이드라인에서는 “고령 폐경여성에서 위험도를 추산했을 때 60세 미만의 여성에서 HRT로 인한 치매 위험도는 높지 않다”고 설명했다. 우울증·우울증상에 대해서는 HRT가 일부 혜택을 보였다는 근거들이 있지만, 아직 일관된 근거는 없다고 정리됐다.

이외 파킨슨병 위험도와 연관성이 없고, 편두통, 다발성 경화증, 파킨슨병 증상에 대한 HRT의 효과는 명확하지 않다고 정리했다. 한편 뇌전증 환자에서는 HRT가 발작 빈도를 증가시킬 수 있는 것으로 적시됐다.

비뇨생식기·골다공증
폐경여성에서 과민성 방광, 절박성 요실금, 요로감염 재발, 비뇨생식기 위축 등의 증상이 흔하게 나타난다. 가이드라인에서는 전신성 HRT는 요실금 예방효과가 없고, 저용량 국소 에스트로겐을 외음부 위축증, 요로감염 재발 감소를 목적으로 사용하지 않도록 했다. 또 과민성 방광에서는 항무스칼린제와 국소 에스트로겐 제제의 병용요법을 1차 치료전략으로 권고했다.

골다공증(T-score -2.5 이하 또는 골절 고위험군) 동반 환자에서는 골절예방을 위해 HRT를 투여한다. 장기간 투여전략 평가에서 위험 대비 혜택을 보였다. 환자의 위험도 및 임상적 특징에 따라 표준용량 에스트로겐, 에스트로겐 + 메드록시프로게스테론, 17β-에스트라디올(경구 및 경피), 티볼론, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)인 바제독시펜 등을 투여할 수 있다.

이와 함께 HRT 외 칼슘, 비타민 D,  비스포스포네이트, SERM인 랄록시펜 및 바제독시펜, 부갑상선 호르몬, 스트론튬, 데노수맙 등 골다공증 치료전략도 적절하게 적용하도록 했다.