최근 '골관절질환 치료의 최신 지견'을 주제로 좌담회가 개최됐다.
첫 번째 session에서는 건국의대 이상헌 교수가 좌장을 맡았고 차의대 정상윤 교수, 서울의대 신기철 교수가 차례로 강연했으며 두 번째 session에서는 중앙의대 송정수 교수가 좌장을 맡았고 경희의대 홍승재 교수, 고려의대 이영호 교수가 차례로 강연했다.
본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.


 

류마티스관절염 환자에서 Golimumab 사용 증례
 

49세 여성 환자로 2014년 7월에 처음 내원했다. 타병원에서 약 1년간 명확한 진단 없이 다관절 통증 및 종창에 대한 치료를 받았었고 특이 과거력은 없었다. 혈액 검사 결과 적혈구 침강 속도(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 73 mm/hr, C 반응성 단백(C-reactive protein, CRP) 1.78 mg/dL였고, 류마티스인자(rheumatoid factor, RF)와 항 cyclic citrullinated peptide (CCP) 항체는 측정이 불가할 정도로 상승해 있었으며 항핵항체(anti-nuclear antibody, ANA)는 음성으로 확인됐다. 

방사선 검사 결과 골 미란이 관찰됐고 골 스캔에서 다관절의 열소(hot-uptake) 소견을 보였다. 혈청 양성 류마티스관절염으로 진단했고 골 미란까지 나타난 중증 환자였으므로 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs), prednisolone과 함께 methotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine의 3제요법을 바로 시행했다. 

이후 ESR, CRP가 어느 정도 감소했으나 재활성화돼 통증을 좀 더 효과적으로 조절하기 위해 sulfasalazine, hydroxychloroquine을 leflunomide로 변경했다. 하지만 ESR, CRP가 이전에 비해서는 감소했으나 다시 상승하고 계속해서 통증이 만족할만한 수준으로 조절되지 않아 leflunomide를 golimumab으로 변경했다. Golimumab으로 변경한 후 6개월째 ESR, CRP 모두 정상 수치까지 감소했고 질병 활성도 수치(disease activity score in 28 joints, DAS28)도 변경 전 5.57에서 2.95로 감소했으며 현재까지 잘 유지되고 있다<그림 1>. 
 

63세 여성 환자로 10년 전 류마티스관절염으로 진단받고 methotrexate, bucillamine, leflunomide를 투여 중이었다. 혈액 검사 결과 ESR 61 mm/hr, CRP 1.55 mg/dL였고 RF 및 항 CCP 항체 양성, ANA 음성으로 확인됐으며 방사선 검사 결과 골 미란과 다관절 손상 및 변형이 관찰됐다. 비생물학적 항류마티스 약제(disease-modifying antirheumatic drug, DMARD)로 통증이 잘 조절되지 않았던 혈청 양성 류마티스관절염 환자였으므로 NSAIDs, prednisolone, methotrexate, etanercept를 투약했고 이후 6년간 통증이 잘 조절됐다.

이후 환자가 경구용 제제로 변경을 원해 etanercept를 tacrolimus로 변경했으나 DAS28이 5.28로 상승했고 환자도 통증을 심하게 호소해 tacrolimus를 투여 간격이 etanercept보다 길면서 동일한 종양괴사인자(tumor necrosis factor, TNF)-α 억제제인 golimumab으로 변경했다. 이후 ESR, CRP, DAS28 모두 정상 수치까지 감소했고 중간에 상기도감염으로 ESR, CRP의 일시적인 상승을 보였으나 이후 다시 감소해 현재까지 안정적으로 유지되고 있다. 

54세 여성 환자로 1년 전 류마티스관절염으로 진단받고 methotrexate, hydroxychloroquine을 투여 중이었으나 3개월째 다관절 통증 및 종창이 조절되지 않아 전원됐다. 혈액 검사 결과 ESR 112 mm/hr, CRP 4.14 mg/dL였고, RF 및 항 CCP 항체 양성, ANA 음성으로 확인됐으며 방사선 검사 결과 골 미란이 관찰됐고 골 스캔에서 다관절의 열소 소견을 보였다.

혈청 양성 류마티스관절염으로 진단했고 유병 기간이 1년으로 짧았으나 DAS28이 높고 이미 골 미란 소견까지 보였으므로 NSAIDs, prednisolone과 함께 methotrexate, sulfasalazine, hydroxychloroquine의 3제요법을 시행했다. 3제요법으로 통증 조절에 실패해 infliximab으로 변경했고 이후 1년 6개월간 통증이 잘 조절됐으나 다시 재발해 infliximab을 methotrexate, rituximab으로 변경했다.

2주기까지는 관해가 잘 유지됐으나 3, 4주기에 DAS28이 재상승해 rituximab을 golimumab으로 변경했다. 이후 ESR, CRP가 정상 수치까지 감소했고 DAS28도 변경 전 5.92에서 2.18로 감소했으며 현재까지 잘 유지되고 있다.  


KOBIO-강직성척추염 관련 초기 분석 자료
 

대한류마티스학회 생물학적제제 등록사업(Korean College of Rheumatology Biologics Registry, KOBIO)은 류마티스관절염, 강직성척추염, 건선관절염 환자를 대상으로 생물학적제제의 이상사례를 분석하기 위해 진행된 등록연구로 2013년에 시작됐고 40여 개 기관이 참여하고 있으며 현재까지 약 3,500명 정도의 환자가 모집됐다. 

최근까지 등록된 강직성척추염 환자 약 1,300명 중 golimumab을 투여하는 환자는 268명으로 남성이 78.4%로 높은 비중을 차지했고 평균 연령은 44.1세였으며 이 중 70세 이상 환자도 5명 포함돼 있었다. 유병 기간은 평균 6년, 인간 백혈구 항원(human leukocyte antigen, HLA)-B27 양성인 환자는 76.9%였으며 서울, 경기, 인천 거주자가 대부분이었다. 

평균 Bath 강직성척추염 질병 활성도 지수(Bath ankylosing spondylitis disease activity index, BASDAI), Bath 강직성척추염 기능 지수(Bath ankylosing spondylitis functional index, BASFI)는 각각 6.26, 3.67이었고 그 외 ESR, CRP, 말초 관절의 종창 및 통증 등의 지표를 측정했다. 
Golimumab의 초기 투여 용량은 50 mg, 투여 간격은 4.01±0.14주였으며 생물학적제제 투여가 처음인 환자, 두 번째인 환자, 세 번째인 환자가 각각 68.3, 16.8, 14.9%를 차지했다. 약 88.8%의 환자가 NSAIDs를 병용 투여하고 있었다. 

1년 후 추적 관찰이 가능했던 177명의 강직성척추염 환자 자료를 분석했을 때 golimumab을 지속적으로 투여하고 있었던 환자가 153명(86.4%)이었고 4명은 다른 약제로 전환했으며 18명은 약제 복용을 중단했다. 

18명 중 관해에 도달해 약제 복용을 중단한 환자는 5명이었으나 이 중 2명은 증상이 재발해 golimumab을 다시 투여했고, 3명은 결핵, 기타 감염, 종양 발생으로 인해, 10명은 보험 문제, 임신, 전원, 약효 없음 등의 기타 사유로 인해 약제 복용을 중단했다<그림 2>. 
 

강직성척추염 질병 활성도 수치(ankylosing spondylitis disease activity score, ASDAS)-CRP는 기저치 대비 1년째 유의하게 감소했고, 환자 보고 성과(patient-reported outcome, PRO)를 BASFI, 환자 전반적 평가(patient global assessment), 통증, 아침 경직 항목으로 구분해 평가했을 때 모든 항목이 기저치 대비 1년째 유의한 개선을 보였다. 투여 용량 및 간격을 이용해 golimumab의 표준 투여 용량 대비 실제 투여 용량의 비율을 계산한 값인 dose quotient (DQ)를 비교한 결과 기저치 값인 1에 비해 1년째 DQ는 0.97로 감소해 투여 간격이 다소 연장됐음을 확인할 수 있었다. 이상사례 자료는 일부 취합됐으나 아직 약제와의 연관성 등 세부적인 내용에 대한 확인이 이뤄지지 않아 추후 확립된 결과를 보고할 수 있을 것이다. 



GIOP의 진단 및 치료
 

진단
스테로이드 유발성 골다공증(glucocorticoid-induced osteoporosis, GIOP)은 신장, 골 밀도(bone mineral density, BMD), 척추 형태, 단순 방사선 검사, 실험실적 검사를 종합적으로 고려해 진단하고 있다. 하지만 GIOP는 기본적으로 골 질에 문제가 발생한 것이고 장기간 스테로이드 치료를 받을 경우 골 교체율이 낮아지므로 BMD 측정이나 골 대사와 관련된 생화학적표지자 측정은 사실상 큰 도움이 되지 못한다. 

현재 골절 절대 위험도 평가 시 사용되고 있는 몇 가지 알고리즘은 현재 사용하거나 지금까지 누적 사용된 스테로이드 용량, 치료 기간, 척추 BMD를 포함하고 있지 않아 GIOP 환자의 위험도 측정에 제한점이 있다. 이 때문에 기존 계산 방식으로 산출된 골절 위험도를 저용량 스테로이드를 투여한 환자에서는 약 20% 낮게, 고용량 스테로이드를 투여한 환자에서는 약 15% 높게 조정하는 것이 필요하다는 의견도 제시되고 있다(Osteoporos Int. 2011;22:809-16). 

소주골 공간, 수, 연결 정도에 대한 소주골 수치(trabecular bone score, TBS)를 측정해 골 질을 평가하는 프로그램이 개발돼 있는데 실제 이를 통해 유사한 BMD를 가진 환자의 TBS를 측정했을 때 의미 있는 차이를 보였다(J Bone Miner Res. 2014;29:518-30). 따라서 최근에는 GIOP 환자의 경우 BMD보다 TBS로 예후나 치료 반응 등을 판단하는 사례가 늘고 있다. 

치료
GIOP 치료에 대한 가이드라인에서는 폐경 후 여성 및 50세 이상 남성에서 고용량 스테로이드를 3개월 이상 사용할 경우 약물 치료가 필요하다. 환자를 골절 위험도 예측 프로그램(fracture risk assessment tool, FRAX)에 근거해 저위험군, 중등도 위험군, 고위험군으로 분류하며 척추 골절이 있을 경우 약물 치료를 시행하도록 권고한다. 또 칼슘 및 비타민 D를 동시에 공급하며 골다공증 치료제로 bisphosphonate, teriparatide를 권장하고 있다. 

Bisphosphonate는 GIOP의 1차 치료제로 골흡수를 억제해 스테로이드 치료 초기의 재형성률을 낮추며 골세포의 자멸사를 감소시킨다. Teriparatide는 골형성을 촉진하는 인간 재조합 부갑상선 호르몬제로 현재 2차 치료제로 권고되지만 이론적으로는 가장 우수한 GIOP 치료제로 볼 수 있다. 428명의 GIOP 환자에게 teriparatide 20 ㎍ 또는 alendronate 10 mg을 18개월간 투여한 후 그 효과를 비교한 결과 양 군 모두 대퇴부 및 요추부 BMD가 기저치에 비해 점진적으로 증가했으나 alendronate 투여군 대비 teriparatide 투여군의 증가폭이 더 컸고 척추 골절 발생률 측면에서도 teriparatide 투여군이 alendronate 투여군에 비해 우월한 것으로 확인됐다(N Engl J Med. 2007;357:2028-39).

한편 이 환자들의 자료를 추출해 TBS를 측정했을 때 teriparatide 투여군은 상승한 반면 alendronate 투여군은 감소해 GIOP 치료 시 alendronate의 효과에 대한 의문이 제기됐다. Denosumab은 receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL)에 대한 단일클론항체로 폐경 후 골다공증 환자나 남성호르몬 억제요법 후 골소실을 보이는 전립선암 환자 치료에 적응증을 가진다. GIOP 치료에 대해서는 아직 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA)의 허가를 받지 못했으나 bisphosphonate를 denosumab으로 변경했을 때 BMD나 골교체율 측면에서 모두 이점을 보이는 것으로 확인된 바 있다(Bone. 2015;75:222-8)<그림 3>. 
 

류마티스관절염 관련 임상연구
 

ADA 및 ACPA
최근 염증성질환 치료제로 사용되는 생물학적제제에 대한 항약제 항체(antidrug antibody, ADA)가 문제 시 되고 있는데, 실제 infliximab과 adalimumab에 대한 ADA가 형성된 환자는 류마티스관절염 환자에서 각각 8~51, 12~37%, 강직성척추염 환자에서 각각 29, 31%로 확인됐고(Expert Opin Biol Ther. 2016;16:201-11) 다양한 연구를 메타분석했을 때 ADA가 형성될 경우 TNF-α 억제제에 대한 치료 반응이 일관되게 저하되는 결과를 보였다(Ann Rheum Dis. 2013;72:1947-55). 

따라서 TNF-α 억제제 치료 6개월 후 약제 농도와 ADA를 확인해 약제가 치료 농도로 유지되고 ADA가 음성이지만 효과를 보이지 않을 경우 다른 약제로 변경하고 약제가 치료 농도로 유지되지만 ADA가 양성이면 향후 약제 농도가 낮아질 것을 대비해 주기적인 모니터링을 실시하거나 다른 약제로 변경할 것이 제안된다. 또 약제가 치료 농도 이하일 경우 복약 순응도, 약동학 등의 원인을 우선적으로 파악하고 여기에 문제가 없을 경우 ADA를 확인해 약제를 변경할 것이 제안된다. 

유전적 또는 환경적 원인으로 인해 arginine 아미노산 잔기가 citrulline 잔기로 전환되면 체내에서는 이를 항원으로 인식해 anti-citrullinated protein antibody (ACPA)가 형성되고 이후 면역반응이 증가해 ACPA 농도가 높아지면 관절염이 유발된다<그림 4>.
 

다양한 연구를 메타분석한 결과 류마티스관절염 환자에서 ACPA가 골 미란의 예측인자이지만 TNF-α 억제제의 효과와는 무관한 것으로 밝혀졌다. 류마티스관절염 환자에서 citrullinated 항원의 종류는 fibrinogen, vimentin, collagen type 2 등 다양한데 동일한 특이도를 가진 검사에서 항 CCP 항체와 fibrinogen 항체의 민감도가 유사한 것으로 보고됐다(Ann Rheum Dis. 2005;64:1199-204). 

최근 항 CCP 항체 외 항 carbamylated protein (CarP) 항체가 주목받고 있다. 신장질환이나 염증, 흡연 등으로 체내에 요산과 시안산염이 축적되면 항 CarP 항체가 형성되는데 류마티스관절염 환자에서 높은 농도로 검출된다. 항 CarP 항체의 민감도와 특이도는 각각 44, 89%로 IgM-RF의 59, 91%, 항 CCP2 항체의 54, 96%에 비해 높지 않으나 항 CCP 항체 음성인 환자에서 항 CarP 항체의 민감도는 12%로 높은 편이다. 

치료
자가면역질환 치료제는 interleukin (IL)-6, IL-17, TNF, B 세포, T 세포, 대식세포 등 다양한 면역세포의 활성을 억제함으로써 효과를 나타낸다. 이 중 Janus kinase (JAK) 억제제는 세포 내 JAK-signal transducer and activator of transcription (STAT) 신호 전달 경로를 차단함으로써 사이토카인에 의한 면역반응의 활성화를 막는다.

JAK은 JAK1, 2, 3 및 tyrosine kinase (TYK)2의 4종류가 있으며 대표적인 JAK 억제제인 tofacitinib은 JAK1, 2, 3를 억제하고 baricitinib은 JAK1, 2를 억제해 효과를 나타낸다. 불응성 류마티스관절염 환자에게 baricitinib 2 mg 또는 4 mg을 24개월간 투여한 후 그 효과를 위약과 비교한 결과 위약군 대비 baricitinib 투여군에서 전반적인 증상 관련 지표들의 유의한 개선을 보였고 중증 감염이나 내약성은 위약군과 baricitinib 투여군 간 차이가 없었다(N Engl J Med. 2016;374:1243-52). 


Discussion

이상헌: Golimumab은 보통 투여한지 얼마 만에 효과가 나타납니까?

정상윤: 강직성척추염은 효과가 빠르게 나타나지만 류마티스관절염은 약 3개월 후에 효과가 나타나는 것 같습니다. 환자가 30~35일째 내원하면 ESR, CRP는 상승하지 않으나 통증을 호소하는 경우가 있기 때문에 가능하면 28일 주기로 내원하도록 교육하고 있습니다. 

홍승재: Golimumab의 허가 기준인 한 달은 4주 또는 30일 모두 적용 가능한 것으로 알고 있습니다. 

정상윤: 제가 소개한 두 번째 증례는 순응도 문제로 etanercept를 경구용 제제로 변경했다가 통증 조절이 되지 않아 동일한 TNF-α 억제제인 golimumab으로 다시 변경한 경우인데, 이런 경우 golimumab 대신 etanercept로 다시 변경해도 괜찮을지요?

홍승재: Etanercept에 효과를 보였던 환자이므로 etanercept를 재투여하는 것이 원칙입니다. 

윤종현: 이상사례에 의한 약제 변경이 아니라면 한 달 간격을 두고 etanercept를 golimumab으로 변경할 경우 삭감될 우려가 있습니다. 한 약제를 최소 3개월 이상 투여한 후 다른 약제로 변경할 수 있습니다. 

박민찬: KOBIO에서는 관절 외 증상도 모두 기술하도록 돼 있습니까?

신기철: 그렇긴 하나 누락되지 않기 위해서는 의무 기록에 대한 내부 교육이 중요해 보입니다. 

김용길: 아마 포도막염이 가장 많을 것으로 예상되는데 KOBIO에서 포도막염을 동반한 강직성척추염 환자 중 golimumab을 지속적으로 투여하는 환자 비율을 조사하면 golimumab이 포도막염 재발에 미치는 영향을 확인할 수 있을 것입니다. 

정상윤: Adalimumab이나 infliximab에 비해 etanercept 사용 시 포도막염 발생 빈도가 높은 편입니다. 

송정수: Etanercept를 투여하던 환자에서 포도막염이 발생해 adalimumab으로 변경했더니 포도막염이 완전히 호전된 경우가 있었습니다. 또 포도막염이 발생해 golimumab으로 변경한 환자의 80% 정도가 호전된 것으로 보고한 연구도 있습니다. 

김용길: 전방포도막염은 후방포도막염에 비해 증상이 가볍고 쉽게 치유되는 편이지만 재발률이 높기 때문에 TNF 수용체 억제제에 비해 항 TNF-α 단일클론항체를 사용하는 것이 이점이 있습니다. 

윤종현: 골극(osteophyte)이 많은 환자도 TBS 측정이 가능한지요?

허진욱: 소주골 부위만 보는 것이므로 측정 가능할 것 같습니다. 

홍승재: TBS는 퇴행성관절염이나 강직성척추염 환자에서 적용해 볼 수 있을 것 같습니다. 

송정수: Golimumab 투여 시 ADA는 어느 정도 수준으로 형성되는지 궁금합니다.

김용길: 2년간 투여했을 때 infliximab, adalimumab은 각각 40~50, 20~30% 정도의 환자에서 ADA가 형성되지만 golimumab은 1% 정도로 거의 형성되지 않는 것으로 보고됐습니다. 이는 golimumab이 인간화 또는 키메라 항체가 아닌 완전한 인간 항체이면서 변이를 주지 않았기 때문인 것으로 추정됩니다. 

송정수: 류마티스관절염, 통풍, 강직성척추염은 비만할 경우 치료제에 대한 반응이 낮고 관해에 도달하기 어렵습니다. 비만 환자들은 전염증성 사이토카인인 adipokine 분비량이 증가하기 때문에 염증에 더 취약합니다. 류마티스관절염 위험도는 RF 양성 환자가 음성 환자에 비해 7배 높고 항 CCP 항체 양성 환자가 음성 환자에 비해 16배 높은 것으로 알려져 있습니다. 류마티스관절염 환자를 MTX 등으로 치료해 증상이 호전될 경우 RF 농도가 떨어집니까? 

윤종현: 일반적으로는 떨어지지만 RF 농도가 거의 변하지 않는 환자들도 있습니다.

송정수: 처음 진단 당시에는 혈청 양성 류마티스관절염이었으나 이후에 혈청 음성으로 변하는 경우가 종종 있습니다. 

이찬희: 개인적으로 류마티스관절염 환자에서 1년에 한번씩 ACPA 농도를 확인하고 있는데 절반 이상의 환자는 기저치에 비해 ACPA 농도가 떨어지고 음성으로 전환되는 환자도 있습니다. 

정리·메디칼라이터부
사진·고민수 기자