당뇨병 환자에서 Cilostazol 유용성
당뇨병 환자에서 Cilostazol 유용성
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.04.15 10:15
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좌장 신중호
서울시개원내과의사회
학술부회장
최근 '당뇨병 환자에서 Cilostazol 유용성'을 주제로 심포지엄이 개최됐다. 좌장은 신중호내과 신중호 원장이 맡았으며 서울의대 임수 교수가 강연한 후 질의응답이 이어졌다. 본지에서는 이날의 강연 및 질의응답 내용을 요약·정리했다.









임수
서울의대 교수
분당서울대병원
내분비내과
국내 당뇨병 현황
2015년 발표된 국민건강영양조사 자료에 따르면 우리나라 30세 이상 성인의 10.2%는 당뇨병을 가지고 있다. 또한 당뇨병 전단계에 해당되는 공복혈당장애(impaired fasting glucose, IFG)와 심혈관질환의 고위험군에 해당되는 대사증후군(metabolic syndrome)의 유병률은 각각 24.0%와 33.0%로 나타났다.

당뇨병, 당뇨병 전단계 및 대사증후군 환자의 경우 죽상동맥경화성 심혈관질환(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)으로 사망하는 경우가 흔하며, 이를 예방하기 위해서는 혈당, 혈압 및 지질 수치를 조절하는 것뿐만 아니라 항혈소판제(antiplatelet agents)를 통한 혈소판 비활성화와 금연도 중요하다.

Aspirin의 제한점
제2형 당뇨병 환자를 대상으로 aspirin의 심혈관질환 1차예방 효과를 관찰한 Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis With Aspirin for Diabetes (JPAD) 연구와 Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) 연구 모두 aspirin 투여군과 aspirin 비투여군 간에 심혈관질환 발생률의 유의한 차이가 없음을 보였다(JAMA. 2008;300:2134-41, BMJ. 2008;337:a1840). 심혈관질환 1차예방을 위해 aspirin을 투여한 여러 임상연구를 메타분석한 결과에서도 aspirin은 당뇨병 환자의 심혈관질환 발생을 유의하게 감소시키지 못했다(Diabetes Care. 2009;32:2300-6).

일본에서 60~85세의 고혈압, 이상지질혈증 또는 당뇨병 환자 약 14,000명을 대상으로 aspirin의 심혈관질환 1차예방 효과를 6년간 추적관찰한 결과 역시 aspirin 투여군과 aspirin 비투여군 간 심혈관질환 발생률의 유의한 차이가 없음을 보였는데, 위장관계 이상사례 발생률은 aspirin 투여군에서 aspirin 비투여군보다 2배 이상 높았다(JAMA. 2014;312:2510-20).

또한 국내에서 약 30,000명의 당뇨병 환자를 대상으로 저용량 aspirin의 허혈성 뇌졸중 1차예방 효과를 추적관찰한 결과, aspirin 투여군이 aspirin 비투여군보다 오히려 허혈성 뇌졸중의 위험도가 1.73배 높았고 최소 1년 이상 추적관찰 완료된 환자만을 따로 분석했을 때는 1.97배 높았다(Diabetology & Metabolic Syndrome. 2015;7:8).

이와 같은 연구 결과들을 바탕으로 미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA) 가이드라인은 심혈관질환 위험도가 낮은 당뇨병 환자에서 심혈관질환 1차예방 목적으로 aspirin을 사용하지 않도록 권고하고 있다.

Cilostazol의 다양한 효과
Cilostazol은 phosphodiesterase (PDE)-3 억제를 통해 cyclic adenosine monophosphate (cAMP)를 증가시켜 혈소판 응집, 혈관 내피세포의 부착물질(adhesion molecule) 발현, 혈관 평활근세포의 증식 및 이동 등을 억제하는 효과를 가진다.

또한 cilostazol은 용량 의존적으로 혈관 내피세포 내 nitrix oxide (NO)를 증가시켜 혈관을 확장시킨다. 말초동맥폐쇄증(peripheral arterial occlusive disease) 환자에게 cilostazol을 투여한 결과, 말초 혈류가 증가하는 소견을 보였으며(Arzneimittelforschung. 1985;37:1149-54), 만성 뇌경색(chronic cerebral infarction) 환자에서도 cilostazol이 뇌 혈류를 상당히 증가시키는 소견을 보였다(Journal of Stroke and Cerebrovascular Disease. 2000;9:147-57). 다만 뇌혈관을 확장시켜 두통이 발생할 수 있는데, 서방형 제제가 출시돼 두통 발생률을 감소시켰다. 현재 cilostazol은 말초동맥질환에서 1차선택 약물로 권고되고 있다. 이 밖에 cilostazol은 활성산소(reactive oxygen species, ROS) 생성 억제를 통한 신경세포 보호 효과, 지방세포 내 PDE-3 억제를 통한 지방분해(lipolysis) 증가 효과 등도 지닌다.

여러 임상연구를 메타분석한 결과, cilostazol은 중성지방(triglyceride, TG)을 약 16% 감소시키고, 고밀도 지단백 콜레스테롤(high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C)을 약 13% 증가시키는 것으로 나타났다(Am J Cardiol. 2002;90:1314-9).

Cilostazol의 임상연구 결과
폐쇄성 죽상동맥경화증(arteriosclerosis obliterans)을 동반한 제2형 당뇨병 환자를 cilostazol 투여군과 aspirin 투여군으로 나눠 경동맥 내중막 두께(intima-media thickness, IMT)의 변화를 추적관찰한 Diabetic Atherosclerosis Prevention by Cilostazol (DAPC) 연구 결과, aspirin 투여군은 오히려 경동맥 IMT가 증가한 반면 cilostazol 투여군은 통계적으로 유의하게 IMT를 감소시켰다<그림>.

 
또한 aspirin 투여군의 지질 수치는 변화가 없었으나 cilostazol 투여군은 TG가 감소하고 HDL-C가 증가했다(Circulation. 2010;121:2584-91). Cilostazol Stroke Prevention Study (CSPS) 연구는 뇌졸중 병력이 있는 환자를 cilostazol 투여군과 aspirin 투여군으로 나눠 뇌졸중 2차예방 효과를 비교했다.  그 결과, 뇌졸중 재발 빈도가 cilostazol 투여군이 aspirin 투여군보다 26% 정도 낮았고, 당뇨병 환자에서는 cilostazol이 위약보다 뇌졸중 재발 빈도를 64.4% 정도 감소시켰다.

결론
국내 ASCVD 고위험군은 지속적으로 증가하고 있으며 이로 인해 항혈소판 치료의 중요성이 커지고 있다. 최근 심혈관질환의 1차예방을 위한 aspirin 사용에 대한 논란이 있다. 혈소판 안정화, 혈관 확장, 혈류 증가, 지질 수치 개선, 혈관 평활근세포 증식 억제 등의 다양한 효과를 갖는 cilostazol이 aspirin을 대체할 수 있는 항혈소판제 중 하나의 선택지로 고려될 수 있다. 


Q&A

Q: 은행잎 추출물 제제와 함께 보험 적용이 가능한지, 그리고 내시경검사 며칠 전부터 복용을 중단해야 하는지 궁금합니다.
 
A: 은행잎 추출물 제제는 거의 보험 적용이 되지 않습니다. Cilostazol은 동맥경화증 또는 말초동맥질환에 우선적으로 추천되지만 은행잎 추출물 제제는 연구가 더 필요합니다. Aspirin은 내시경이나 조직검사 시 최소 1주일 정도 중단해야 되는 반면, cilostazol은 aspirin과 달리 가역적으로 작용하기 때문에 2일 정도만 중단하시면 됩니다.

Q:
Cilostazol 효능·효과 중 만성 동맥폐색증에 따른 동통 개선이 있는데, 당뇨병 환자들은 이런 증상을 혈관 합병증보다는 신경병증에 따른 동통으로 생각하는 경우가 흔합니다. 증상으로 혈관 합병증을 판단해 cilostazol을 사용할 수 있을지 궁금합니다.

A:
신경 합병증의 경우 발 끝이 저리거나 얼음 위를 걷는 느낌 등의 이상감각이 있으며 증상이 발 끝부터 시작하고 밤에 특히 심해지는 특징이 있습니다. 반면 혈관 합병증으로 인한 통증은 걸으면 심해지고 쉬면 호전되는 간헐적 파행(intermittent claudication)이 특징적이며 흡연을 한 경험이 있다면 더욱 의심할 수 있습니다. 발목상완지수(ankle brachial index, ABI)가 감소된 경우 진단에 도움이 됩니다. 


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