다파글리플로진
나트륨-포도당 공동수송체-2(SGLT-2) 억제제는 2015년 미국당뇨병학회(ADA) 유럽당뇨병학회(EASD) 공동 가이드라인, 미국임상내분비학회(AACE) 가이드라인, 대한당뇨병학회 진료지침에 처음 등장한 이후 높은 효용성을 보이는 약물로 평가받고 있다. 대표적으로 ADA는 SGLT-2 억제제를 준수한 혈당강하 효과가 있는 전방위 약물로 평가하고 있다. 모든 단계의 제2형 당뇨병에서 적용할 수 있고, 저혈당 위험도는 낮으면서 체중감소 및 혈압강하 효과도 기대할 수 있다고 기술했다. 국내 최초 SGLT-2 억제제 타이틀을 가지고 있는 다파글리플로진은 5mg, 10mg 용량으로 단독요법은 물론 메트포르민 설포닐우레아, DPP-4 억제제, 인슐린과의 병용에 승인허가를 받았다. 또 최근에는 메트포르민, 설포닐우레아와의 3제 병용요법의 급여도 인정돼 전방위 약물로의 입지를 확인시켰다.

단독요법
다파글리플로진 단독요법은 다수의 연구를 통해 12주 또는 24주의 기간동안 위약군, 메트포르민군 대비 당화혈색소(A1C)를 0.55~1.45% 감소시킨 것으로 보고되고 있다. 대표적으로 2010년에 발표된 3상임상(Diabetes Care 2010;33:2217-2224)에서는 식습관, 운동 등 생활습관개선을 시행했음에도 혈당이 조절되지 않는 이들을 대상으로 혈당강하 효과를 입증했다. A1C 7~10%인 485명을 다파글리플로진 2.5mg, 5mg, 10mg, 위약군으로 분류해 24주 시점에 A1C 변화를 평가했다. 그 결과 다파글리플로진 2.5mg군은 0.58%, 5mg군은 0.77%, 10mg군은 0.89%, 위약군은 0.23% 감소했다. 요로감염, 생식기감염 발생빈도는 높았지만, 저혈당증 보고는 없었다.

최근에는 2014년 일본인 대상 3상임상을 통해 다시 한 번 확인됐다(Diabetes Obes Metab. 2014;16:1102-1110). 이 연구에서도 평균 A1C 7.5%, 경증 또는 중등증 신기능장애가 동반된 261명을 대상으로 평가한 결과 24주 시점에 다파글리플로진 5mg군은 A1C가 0.41%, 10mg군은 0.45% 감소효과를 보였다(위약군 0.06% 감소). 또 영국 아스톤대학 C. J Balley 교수팀이 진행한 연구(Diabetic Medicine 2014;32:531-541)에서는 102주까지 유의한 A1C 강하효과가 관찰된 바 있다.

2제 병용요법
초치료 전략으로 메트포르민과의 병용요법을 적용했을 때에 대한 근거도 마련돼 있다. 미국 샌디애고의대 R. Henry 교수팀 연구에서는(International Journal of Clinical Practice 2012;66:446-456) 단독요법 대비 다파글리플로진 + 메트포르민 병용요법의 효과와 안전성을 평가했다. 베이스라인 A1C가 7.5~12%인 환자들을 대상으로 다파글리플로진, 메트포르민, 다파글리플로진 + 메트포르민 전략의 A1C 강하효과를 비교한 결과 각각 1.45%, 1.44%, 2.05%로 병용요법의 강하폭이 가장 컸다. 특히 공복혈장혈당 강하에서는 단독요법 대비 우위성을 입증했고, 메트포르민 대비 체중감소 효과도 유지되는 것으로 나타났다.

일본인 환자를 대상으로 한 52주 임상시험에서는 메트포르민을 포함한 다양한 계열의 당뇨병 약물과의 병용요법에서도 효과가 유지된다는 점을 입증했다. 다파글리플로진에 대한 병용약물에는 설포닐우레아, 메트포르민, 알파-글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, GLP-1 수용체 작용제 등이 포함됐다. 52주 시점에 평가한 결과 단독요법과 병용요법 모두 A1C가 0.7% 감소했고, 체중은 각각 2.6kg, 2.1kg 감소했다. 이와 함께 수축기혈압은 5.2mmHg, 3.9mmHg 감소했다.

이와 함께 고용량 인슐린을 투여받은 환자에 대한 근거도 축적돼 있다. 영국 아인트리대학병원 John P.H 교수팀 연구에서는(Ann Intern Med. 2012;156:405-415) 30IU 이상 고용량 인슐린으로도 혈당이 조절되지 않는 환자들에게 다파글리플로진을 추가해 24주 시점에서 A1C 변화를 평가했다. 위약군에서는 0.39% 증가한데 비해 인슐린 투여군에서는 0.79~0.96% 감소했다. 특히 인슐린 투여량도 다파글리플로진군에서 0.63~1.95U 감소한 반면 위약군에서는 5.65U 증가했고, A1C 강하 효과는 48주까지 유지됐으며 체중 감량 효과도 확인됐다.

한편 삭사글립틴과 다파글리플로진 병용요법에 대한 근거도 쌓이고 있다(Expert Opin Pharmacother. 2015;16:2373-2379). 연구에서는 아직 다파글리플로진 + 삭사글립틴 전략에 대한 근거가 많진 않지만 A1C, 공복혈당 및 식후혈당에 유의한 개선효과를 보였고, 유해사건 발생률은 낮은 것으로 보고되고 있다.

3제 병용요법
다파글리플로진 + 메트포르민 + 설포닐우레아 3제요법의 효과와 안전성은 우선 24주 임상시험에서 확인된 바 있다(Diabetes Care 2015;38:365-372). 이 연구에서는 메트포르민과 설포닐우레아로 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자에게 다파글리플로진을 추가했을 때의 효과와 안전성을 평가했다. 대상 환자들은 A1C 7~10.5%였고, 무작위로 다파글리플로진 10mg/day군과 위약군으로 분류됐다.

24주 시점에서 평가한 결과 위약군 대비 다파글리플로진군의 A1C는 0.69%, 공복혈장혈당은 1.86mmol/L 감소했다. A1C 7% 미만에 도달한 환자의 비율도 다파글리플로진군 31.8% 대 위약군 11.1%로 차이를 보였다. 유해사건 발생률은 다파글리플로진군 48.6% 대 위약군 51.4%였고, 요로감염은 각각 6.4%로 동일했다. 메트포르민 + 설포닐우레아와의 3제요법에서 다파글리플로진 3상임상에서 나타났던 체중, 수축기혈압에 대한 혜택이 유지됐다는 부분도 눈여겨볼 부분이다.

최근에는 52주까지의 근거도 구축됐다(Diabetes, Obesity and Metabolism 2015;17:1075-1084). 52주 연구에서도 메트포르민 + 설포닐우레아로 혈당이 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 219명을 다파글리플로진 10mg/day군과 위약군으로 무작위 배정했다.

52주 시점에서도 다파글리플로진군의 A1C 감소폭이 더 컸고(-0.8% vs -0.1%), 공복혈장혈당 변화에서도 일관된 경향을 보였다(-1.5mmol/L vs +0.6mmol/L). A1C 7% 미만에 도달한 환자 비율도 다파글리플로진군 27.3%, 위약군 11.3%로 유의한 차이를 보였다. 체중의 경우 52주 연구에서 베이스라인 대비 다파글리플로진군은 2.9kg, 위약군은 1kg이 감소해 2.18kg의 차이를 보였다.