당뇨병 환자의 혈관 합병증 예방을 위한 임상적 접근
당뇨병 환자의 혈관 합병증 예방을 위한 임상적 접근
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.04.08 10:29
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좌장 김성래
가톨릭의대 교수
부천성모병원 내분비내과
최근 '당뇨병 환자의 혈관 합병증 예방을 위한 임상적 접근'에 관한 좌담회가 개최됐다. 가톨릭의대 김성래 교수가 좌장을 맡은 가운데 경희의대 황유철 교수, 순천향의대 목지오 교수, 세종병원 김종화 과장, 아주의대 김혜진 교수가 차례로 강연한 후 토론이 진행됐다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용을 요약·정리했다.





 

패널
오승준 경희의대 교수·경희대병원 내분비내과 
이창범 한양의대 교수·한양대구리병원 내분비내과



당뇨병 환자의 혈관 합병증 예방에서 Aspirin의 역할

황유철
경희의대 교수
강동경희대병원
내분비내과
과거에는 대다수의 당뇨병 환자에서 심혈관질환(cardiovascular disease, CVD)의 예방을 위해 aspirin을 사용했으나 최근에는 득실을 고려해 사용할 것을 권고한다. 국내 당뇨병 진료지침에서 aspirin의 권장량은 100 mg으로 명시돼 있고, 50세 이상이면서 조기(premature) 죽상동맥경화성 CVD의 가족력, 고혈압, 흡연, 이상지질혈증 또는 알부민뇨 등의 위험인자가 있는 경우 사용을 고려해볼 수 있다. 반면 50세 미만이면서 위험인자가 없는 경우 사용하지 않고 나머지는 임상의의 판단에 따라서 결정할 것을 권장하고 있다.
 
Aspirin 저항성은 인슐린 저항성, 고혈당, 이상지질혈증, 고령 등이 기반이 돼 내피세포, 순환 백혈구, 동맥경화성 플라크(plaque) 등에 총체적 영향을 미쳐 염증반응 및 응고를 유발해 나타난다. 이러한 저항성은 연구에 따라 20~50%의 환자군에서 보고됐고(J Atheroscler Thromb. 2014;21:239-47), 당뇨병 환자군은 비당뇨병 환자군에 비해 그 빈도가 36% 높았다(Am J Med. 2014;127:95.e1-9). 또한 aspirin 저항성이 있는 환자는 없는 환자에 비해 CVD 위험이 3.85배 높았다(Arch Intern Med. 2007;167:1593-9).
 
일본의 당뇨병 환자에서 저용량 aspirin의 1차 예방 효과를 확인한 연구에 따르면 aspirin 투여군에서 치명적인 관상동맥 또는 뇌혈관 질환, 65세 이상의 죽상동맥경화성 CVD의 유의한 감소는 확인했으나 여러 심혈관질환을 복합한 1차 연구 종료점은 aspirin 투여군과 비투여군 간 유의한 차이가 없었다. 이러한 연구 결과를 바탕으로 현재 가이드라인에서는 aspirin을 제한된 연령의 환자에서 사용하도록 권장하고 있다(JAMA. 2008;18:2134-41).

또한 aspirin의 1차 예방 효과에 대한 메타분석을 진행했을 때 어느 개별 연구도 주요 심혈관 사건에 유의한 효과를 보이지 않았다. 이들을 모두 종합해 분석했을 때 상대위험도(relative risk, RR)는 0.90였으나 95% 신뢰구간(confidence interval, CI)은 0.81~1.0이었다. 세부 항목별로 계산해도 RR이 심근경색 0.86(95% CI; 0.61-1.21), 뇌졸중 0.83(95% CI; 0.60-1.14), 총 사망률 0.94(95% CI; 0.72-1.23)로 aspirin의 효과에 의문을 제기하고 있다(BMJ. 2009;339:b4531).

최근 일본에서 당뇨병, 고혈압, 이상지질혈증 등의 위험인자를 1개 이상 갖고 있는 60~85세의 노인 환자를 대상으로 aspirin의 CVD 1차 예방 효과를 확인하기 위한 연구가 진행됐다. 그 결과 1차 연구 종료점에서 aspirin 사용에 따른 유의한 차이는 없었다<그림 1>.

 
고혈압, 이상지질혈증, 당뇨병, 가족력 등 여러 하위군 분석 결과도 동일했다. 비치명적 심근경색은 위험률(hazard ratio, HR) 0.53(95% CI; 0.31-0.91), 일과성 뇌허혈은 HR 0.57(95% CI; 0.32-0.99)로 aspirin에 우호적이었다. 하지만 aspirin 투여군에서 심각한 두개외 출혈의 HR이 1.85(95% CI; 1.22-2.81)로 증가했고 위장관계 이상사례도 aspirin 투여군에서 유의하게 많이 발생했다(JAMA. 2014;312:2510-20).
 
국내 분석자료에서도 당뇨병 환자에서 허혈성 뇌졸중에 의한 입원이 저용량 aspirin 투여군에서 투여하지 않은 군보다 1.73배 높았다(Diabetol Metab Syndr. 2015;15;7:8).



경동맥 초음파의 임상적 유용성

목지오
순천향의대 교수
순천향대부천병원
내분비내과
CVD 위험을 선별하기 위한 도구는 다양하다. 하지만 전산화단층촬영(computed tomography, CT) 등의 영상 검사는 비용 및 안전성 문제로 경동맥 초음파를 통한 내중막두께(intima media thickness, IMT) 및 발목상완지수(ankle brachial index, ABI)를 측정하는 빈도가 증가하고 있다. 2010 미국심장학회재단(American College of Cardiology Foundation, ACCF)/미국심장협회(American Heart Association, AHA) 가이드라인에서는 고령 환자에서 혈관비대 및 무증상 죽상동맥경화증의 진단을 위해 class IIa, level B로 경동맥 초음파를 권장하고 있다(Circulation. 2010;122:2748-64).

또한 경동맥 초음파는 병변을 육안으로 보여줄 수 있어 환자의 순응도를 향상시킬 수 있다. 또한 IMT 시행은 의사의 치료에도 영향을 미치는데, IMT를 시행했을 때 aspirin과 lipid lowering agents의 처방이 유의하게 증가했다(p<0.001, J Am Soc Echocardiogr. 2011;24:738-47).

연령, 고혈압, 당뇨병, 흡연, 이상지질혈증 등의 인자가 IMT의 진행과 관련이 있으며(Am J Epidemiol. 2002;155:38-47), 이때 당뇨병은 관상동맥심질환(coronary heart disease, CHD)과 동등한 위험인자로 알려져 있다(N Eng J Med. 1998;339:229-34). 심혈관 예후에 있어 IMT 증가군은 정상군에 비해 허혈성 심질환의 RR이 2.34(95% CI 1.32-4.14)배, 뇌졸중은 2.95(95% CI 1.46-5.54)배, 말초혈관질환(peripheral artery disease, PAD)은 3.64(95% CI 1.66-7.40)배 높았다(Diabetes Res Clin Pract. 2006;72:183-9)<그림 2>.

 
이처럼 경동맥 IMT는 심뇌혈관 질환의 대리마커(surrogate marker)로서 그 역할이 기대된다. IMT는 심혈관 사건을 예측할 수 있는 강력한 인자로 IMT 0.1 mm 증가 시 심근경색의 HR이 1.15(95% CI; 1.12-1.17)로 증가했다(Circulation.  2007;115:459-67). 또한 한국에서 진행된 연구에서는 경동맥 IMT가 총 콜레스테롤, 저밀도 지단백 콜레스테롤(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C) 그리고 중성지방과 연관이 깊어 죽상동맥경화증의 대리마커로서 유용하고, CHD의 예측인자가 될 수 있음을 보였다. 이때 CAD의 위험 평가에 있어 평균 IMT보다 최대 IMT가 더 우월한 결과를 보였다(p=0.031).

또 The UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) 위험 엔진을 추가하거나 보편적인 위험인자와 함께 평가한 경우 최대 IMT만을 단독 평가했을 때에 비해 더 우월했다(각각 p=0.042, 0.020, Atherosclerosis. 2012;221:438-44). 플라크(plaque)도 IMT와 함께 CHD의 위험을 평가할 수 있는 지표로 IMT가 증가할수록 CHD의 발생이 증가하는데, 플라크가 있는 군에서 더 크게 증가했다(J Am Coll Cardiol. 2010;55:1600-7). 한편 CVD 과거력이 없는 당뇨병 환자를 cilostazol 투여군, 타 약제 투여군, 약제 미사용군으로 나눠 2년 동안 추적관찰한 결과 cilostazol은 다른 항혈소판제에 비해 IMT 진전을 억제했으며, 특히 IMT 0.8 mm 이상인 경우 경동맥 죽상동맥경화증 치료에 우월한 결과를 나타냈다(Endocrine. 2014;47:138-45).



당뇨병 환자에서 Borderline ABI의 위험

김종화
세종병원
내분비내과 과장
당뇨병 환자는 PAD의 위험이 4배가량 높으며, 국내에서는 당뇨병 환자의 약 10% 정도가 PAD를 동반하고 있다는 연구 결과가 보고된 바 있다(Diabetes Res Clin Pract. 2007;76:82-92). PAD 진단법 중 하나인 ABI는 좋은 검사 도구이지만 몇 가지 제한점을 가진다.

석회화된 발목 혈관이 있을 때 정상 또는 높은 ABI를 보이는 경우가 많고, 특히 당뇨병 환자에 있어서는 PAD가 있어도 ABI가 정상으로 측정되는 경우가 있어 해석에 주의를 요한다. ABI의 민감도는 45.16으로 연속파 도플러의 74.19에 비해 낮지만 특이도가 92.68로 높기 때문에 선별 검사에 그 역할을 하고 있다.

즉 ABI는 당뇨병을 동반한 PAD 환자를 과소 진단할 확률이 높아 0.91~0.99의 ABI 수치를 보이는 borderline ABI 환자에 대해 더욱 주의가 필요하다. 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)/AHA 가이드라인이나 ACCF/AHA 2011 가이드라인에서도 borderline ABI 수치를 0.91~0.99로 명기, 주의할 것을 권고하고 있다.

ABI와 심혈관 사망의 관계를 분석한 연구에 따르면 ABI 0.9 이하인 군은 CVD, 모든 원인으로 인한 사망률이 높았다. 이때 borderline ABI군 역시 ABI 0.8~0.9군과 유사한 사망률을 보였다(Circulation. 2004;109:733-9). 또한 ABI 수치에 따른 총 사망률은 J 곡선 양상을 보이는데, borderline ABI군은 ABI 1.11~1.20군과 비교했을 때 HR 1.61(95% CI 1.47-1.77)로 높았다(JAMA. 2008;300:197-208). 당뇨병, CVD를 동반한 환자를 대상으로 한 Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes Trial (BARI 2D)에서도 borderline ABI의 심혈관 사망, 총 사망의 HR이 1.5(95% CI 1.1-2.1)배였다(Am Heart J. 2012;164:585-90).

일본에서 3,981명을 ABI 정상, borderline, 비정상군으로 나눠 PAD 발생을 비교한 연구가 진행됐다. 비정상군, borderline군의 비율은 각각 8.9, 8.3%로 유사했다. 7년까지 장기 추적 평가에서 borderline군에서 심혈관 사망이 정상군에 비해 3~4배, 모든 원인으로 인한 사망은 1.5~2배, PAD도 4~5배 증가했다(Atherosclerosis. 2014;234360-5)<그림 3>.

 
이러한 연구결과들에 비춰 당뇨병 환자 중 borderline ABI 수치를 보이는 환자들은 향후 혈관 합병증의 발생 위험도가 높고, PAD 환자임에도 불구하고 민감도의 오차로 인해 높은 수치를 보일 수 있으므로 적극적인 항혈전제 사용이 필요할 것으로 사료된다.


당뇨병 환자에서 Cilostazol의 잠재적 이득

김혜진
아주의대 교수
아주대병원
내분비내과
Cilostazol은 phosphodiesterase (PDE) 3 억제제로 cyclic adenosine monophosphate (cAMP)를 증가시켜 혈소판 활성을 억제시킨다. 또한 혈관 평활근 세포에 작용해 혈관을 확장시키고 말초 혈류를 증가시키며 혈관 평활근 세포 증식 억제 작용을 갖는다. Lipoprotein lipase (LPL) 활성에도 관여해 중성지방을 감시키고 고밀도 지단백 콜레스테롤(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)을 증가시킨다.

Cilostazol은 일산화질소(nitric oxide, NO)의 생성을 촉진시키고 부착분자의 발현 억제를 통해 염증 세포 이동 및 부착을 감소시킴으로써 내피세포를 보호한다. 또 염증의 매개체인 사이토카인의 방출도 억제한다<그림 4>.


 
Cilostazol을 혈관 평활근 세포에 투여했을 때 내피세포의 재생이 증가했고(p<0.01, Diabetologia. 2001;44:1034), HUVEC 세포에 cilostazol을 투여했을 때 TNF-α에 의해 유도된 vascular cell adhesion molecule (VCAM)-1의 발현이 농도의존적으로 감소했으며(p<0.05), HUVEC 세포에서 lipopolysaccharide (LPS) 투여에 의해 증가하는 TNF-α는 cilostazol에 의해 유의하게 억제됐다(p<0.001).

Cilostazol은 평활근 세포를 이완시켜 혈관을 이완시키는데 이때 PDE 3에만 선택적으로 작용하므로 PDE 4는 억제되지 않아 이것에 의해 매개되는 혈관이완인자인 PGI2 생성이 억제되지 않는다. 또한 내피세포에 cilostazol을 투여했을 때 혈관 이완에 관여하는 NO가 용량의존적으로 증가했다. 

Cilostazol은 지질 프로파일(lipid profile)을 개선시킴으로써 항죽상동맥경화증 효과도 나타내며, 혈관 평활근 세포의 증식을 억제해 신생내막 형성 정도를 감소시킨다(Hypertension. 2005;45:522-6). Cilostazol은 peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)-γ 의존적으로 인슐린 감수성도 개선하는 것으로 확인됐다(Atherosclerosis. 2008;201:258-65).

PAD가 동반된 당뇨병 환자를 대상으로 한 cilostazol의 한 연구에서는 궤양 발현 여부와, 궤양 발현의 주요 표지자인 matrix metallopeptidase (MMP)-9을 함께 확인했으며 증상의 유무와 관계 없이 이환된 사지의 ABI는 0.65였다. 연구 결과 증상이 있는 군에서 cilostazol을 사용했을 때 MMP-9 값이 점차 감소했고, 16개월 후 cilostazol 투여군과 미투여군의 족부 궤양 발생률은 각각 4.3, 35.5%였다(p<0.01, Int Wound J. 2015 ;12:250-3).


Discussion

이창범: 두통 발생 확인을 위해 처음에는 cilostazol을 저용량으로 사용하는지요?
 
목지오: 100 mg을 50 mg씩 나눠 사용합니다. 괜찮으면 2~3개월 후 200 mg까지 증량합니다. 보통 100 mg에서 문제가 발생하지 않으면 증량을 해도 문제가 없습니다.

김종화: 프레탈 서방캡슐도 100 mg을 사용한 뒤에 괜찮으면 2개를 한번에 사용하기도 합니다.

오승준: 환자가 파행증상을 호소하는 이후에 ABI 검사를 실시하는 경우가 많은데, 증상 발생 이후에 ABI를 검사하는 것만으로는 PAD를 완전하게 진단하지 못할 수 있습니다. 예를 들어 증상은 없는데 ABI 수치가 낮은 환자들이 종종 있어, 증상의 유무에 관계없이 당뇨병 환자에게 필수적으로 ABI를 시행해야 한다고 생각합니다.

목지오: IMT와 마찬가지로 ABI검사도 환자에게 병변을 육안으로 보여줄 수 있고 환자의 개선상태를 확인할 수 있는 검사임에는 틀림없습니다.

황유철: ABI의 민감도는 50% 미만입니다. 이상이 있어도 음성으로 나오는 환자가 많았는데, ABI의 이상 기준을 재조정해야 할 필요가 있는지요?

오승준: 그렇기에 ABI 해석에 주의가 필요하고 borderline ABI에 대한 관심이 증가하고 있습니다. 증상이 없고 ABI가 정상이면 추가 검사를 권유하기는 어렵습니다. 그러나 ABI 이상, 증상의 동반 또는 다른 동반질환이 있는 경우 CT 등 추가 검사를 통해 확인이 필요합니다. 

정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자


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