PAD와 PVD에서의 효과적 항혈소판 요법
PAD와 PVD에서의 효과적 항혈소판 요법
  • 메디컬라이터부
  • 승인 2016.02.26 09:59
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좌장 나승운
고려의대 교수
고대구로병원 순환기내과
최근 'PAD와 PVD에서의 효과적 항혈소판 요법'을 주제로 좌담회가 개최됐다. 좌장은 고려의대 나승운 교수가 맡았으며 순천향의대 박상호 교수와 연세의대 민필기 교수가 차례로 강연했다. 본지에서는 이날의 강연 및 토론 내용에 대해 요약·정리했다.








패널 <왼쪽부터>
김지박 세종병원 심장내과 과장
박지영 을지의대 교수·을지병원 심장내과
안지훈 순천향의대 교수·순천향대구미병원 심장내과
홍지연 한전병원 순환기내과 과장


PAD 환자를 위한 항혈소판 요법

박상호
순천향의대 교수
순천향천안병원 심장내과
PAD 환자의 항혈소판 치료 가이드라인
현재 미국당뇨병학회(American Diabetes Association, ADA) 가이드라인은 당뇨병 환자에게 aspirin 또는 clopidogrel과 같은 항혈소판제 복용을 권고하고 있으며 말초동맥질환(peripheral artery disease, PAD) 소견을 보이는 당뇨병 환자에서 clopidogrel 사용에 대한 임상적 혜택을 강조하고 있다.

Inter-Society Consensus for the Management of Peripheral Arterial Disease (TASC II) 가이드라인 역시 증상이 있는 PAD 환자의 심혈관질환 이환율 및 사망률을 감소시키기 위해 항혈소판제의 장기간 사용을 권고한다. Aspirin의 경우 심혈관질환을 동반한 PAD 환자에서 효과적인 반면(Grade A), 심혈관질환을 동반하지 않은 PAD 환자에서는 그 유용성에 대한 논란이 있다.

하지만 clopidogrel의 경우 심혈관질환의 동반 여부와 상관없이 증상이 있는 PAD 환자의 심혈관 사건을 예방하는 데 효과적인 것으로 알려졌다(Grade B). Cilostazol의 경우 주로 간헐적 파행(intermittent claudication)이 나타난 환자의 증상 완화 목적으로 사용이 권고되며 심혈관질환 예방에 대한 근거는 충분하지 않다(Grade A).

혈관재건술(revascularization) 전과 후의 항혈소판제 사용과 관련해서 2013 미국심장학회(American College of Cardiology, ACC)/미국심장협회(American Heart Association, AHA) 가이드라인은 특별한 금기증이 없다면 중증 하지 허혈(critical limb ischemic, CLI) 환자에서 혈관재건술을 시행한 이후 항혈소판제를 평생 복용하도록 권고하고 있으며(Class I; Grade A), TASC II 가이드라인 역시 특별한 금기증이 없다면 혈관 내 치료(endovascular therapy) 전과 후 항혈소판제 사용을 권고한다(Grade A).

PAD 환자와 관련한 2013년 ACC/AHA 치료 가이드라인에 따르면 증상이 있는 PAD 환자에서 심근경색, 뇌졸중, 그리고 혈관질환에 의한 사망 위험을 감소시키기 위해 aspirin 75~325 mg을 사용해야 하며, aspirin의 사용이 불가능할 경우 clopidogrel 75 mg으로 대체하여 사용할 수 있다고 명시한다. 반면, 증상이 없는 PAD 환자의 경우는 발목상완지수(ankle brachial index, ABI)가 0.90 이하일 경우, 항혈소판제의 사용이 심근경색, 뇌졸중, 또는 혈관질환으로 인한 사망의 위험을 감소시키는 데 유용할 수 있다고 밝혔다(Grade C). 만약 출혈의 위험을 증가시키지 않는다면 aspirin과 clopidogrel을 병용하는 이중항혈소판요법(dual antiplatelet therapy, DAPT)의 사용을 고려하도록 권고한다(Grade B).

PAD 환자의 항혈소판치료는 ACC/AHA, TASC II, 그리고 유럽 가이드라인에서 공통으로 권고하고 있지만, 몇몇 데이터는 aspirin의 역할에 대해 의문을 제기한다. PAD 환자의 심혈관사건에 대한 aspirin의 효과를 메타분석한 2009년 연구에 따르면, aspirin 투여군과 위약 투여군 간 심혈관사건 예방 효과에서 큰 차이가 없는 것으로 나타났다(JAMA. 2009;301:1909-19).

Clopidogrel의 유용성
Randomized, Blinded, Trial of Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE)의 결과에 의하면, clopidogrel 투여군에서 aspirin 투여군과 비교해 PAD 환자의 허혈성 사건 위험이 23.8% 더 감소한 것으로 나타났다(Lancet. 1996;348:1329-39).

혈관우회술이 시행된 PAD 환자의 관리에서도 clopidogrel의 우수성이 입증됐다. Clopidogrel and Acetylsalicylic acid in bypass Surgery for Peripheral ARterial disease (CASPAR) 연구는 혈관우회술을 받은 환자를 대상으로 aspirin+clopidogrel을 병용투여한 DAPT군과 aspirin 단독투여군을 24개월 동안 비교 관찰했다. 주 평가변수는 혈관폐색, 우회관부 혈관재건술, 손발 절단 또는 사망으로 설정했다. 연구 결과 자가혈관으로 우회술을 시행한 환자에서는 양 군 간 차이가 없었으나 인조혈관을 사용해 우회술을 시행한 환자에서는 DAPT 환자군의 위험률이 aspirin 단독투여군 대비 35% 감소한 것으로 나타났다(HR 0.65, 95% CI 0.45-0.95, p=0.025)<그림 1>.

 
출혈과 관련한 전체 이상사례는 DAPT군에서 높았지만, 치명적 또는 심각한 출혈은 양 군 간 유의한 차이를 보이지 않았다(J Vasc Surg. 2010;52:825-33). 


PVD 환자에서 심혈관사건의 예방

민필기
연세의대 교수
강남세브란스병원 심장내과
PVD의 유병률
다혈관질환(polyvascular disease, PVD)은 뇌혈관, 관상동맥, 말초동맥 중 둘 이상의 혈관에 죽상경화가 나타난 경우를 지칭한다.

REduction in Atherothrombotic events for Continued Health (REACH) 등록연구에 따르면 PVD 환자는 단일혈관질환 환자보다 나이가 많고 흡연자 비율이 높으며 고혈압과 당뇨병의 이환율이 높은 것으로 나타났다.

또한, PAD 환자의 약 60% 정도가 뇌혈관질환이나 관상동맥질환을 동반하고 있는 것으로 나타나 결국 PAD 환자는 다른 혈관 문제도 동반하고 있을 가능성이 매우 높다는 것을 시사한다. 

PVD의 위험성
REACH 등록연구에서는 허혈성 사건 병력이 있는 환자들을 PVD와 단일혈관질환으로 나눠 심근경색, 뇌졸중, 심혈관질환으로 인한 입원과 사망의 복합발생률을 비교했는데 PVD는 47%, 단일혈관질환은 29%의 발생률을 보였고 위험요인만 가진 환자의 발생률은 16%였다. 스페인에서 진행된 또 다른 등록연구에서는 급성 관상동맥증후군 환자 역시 동반 혈관질환의 수가 많을수록 생존율이 감소하는 것으로 확인됐다(Rev Esp Cardiol. 2008;61:803-16). 따라서 PVD의 여부를 파악하는 것이 중요하며, 발견된다면 질환을 철저히 관리하는 것이 심혈관사건 예방과 생존율 향상에서 매우 중요하다.

PVD에서 Clopidogrel의 효과
Clopidogrel은 심혈관질환 및 뇌졸중의 2차 예방 효과가 여러 연구를 통해 입증됐으며, 세계보건기구가 선정한 필수 의약품 목록에 등재돼있다. 또한, 뇌혈관, 관상동맥 및 말초동맥질환 환자에서 심뇌혈관질환의 예방 효과가 입증돼 최근 주목받는 PVD에서 clopidogrel의 효용성이 더욱 기대된다.

Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management and Avoidance (CHARISMA) 연구에서는 45세 이상이고 죽상경화혈전증 고위험군인 15,603명을 clopidogrel+aspirin 병용투여군과 aspirin 단독투여군으로 무작위 배정했다. 관상동맥질환, 뇌혈관질환 또는 PAD의 기왕력이 있거나 심혈관질환 고위험군인 환자를 포함했으며, 1차 효능 평가는 심근경색, 뇌졸중 또는 심혈관사망의 발생으로 설정했다. 전체 환자군 분석 결과 병용투여가 단독투여 대비 1차 평가변수의 발생을 낮추는 경향성만이 관찰됐지만(RR 0.93, 95% CI 0.83-1.05) 관상동맥질환, 뇌혈관질환 또는 PAD의 기왕력자(n=12,153)에 대한 소그룹 분석에서는 통계적으로 유의한 예방 효과가 관찰됐다(RR 0.88, 95% CI 0.77-0.998, p=0.046).

CAPRIE 연구는 다기관 이중맹검 무작위 연구로 심근경색 또는 허혈성 뇌졸중이 최근 발병한 환자와 증상이 있는 PAD 환자 19,185명을 clopidogrel 75 mg 투여군과 aspirin 325 mg 투여군으로 나눠 1~3년간 추적 관찰했다. 주 평가변수는 허혈성 뇌졸중, 심근경색 및 혈관질환으로 인한 사망으로 설정했고 clopidogrel 투여군에서 aspirin 투여군 대비 8.7%의 상대위험도 감소가 나타났다. 주목할 점은 PAD 환자군에서 aspirin 대비 clopidogrel의 효과가 가장 우수하게 나타났으며 과거 관상동맥우회술과 심근경색 또는 뇌졸중 병력 등이 있는 고위험군 환자에서 clopidogrel의 효과가 더 우수했다는 것이다<그림 2>.

 
결론
항혈전제 중 clopidgrel만이 넓은 적응증과 이를 뒷받침하는 임상적 근거를 제시하고 있으며 여러 국제 가이드라인이 clopidgrel을 죽상동맥경화증 전반에 걸쳐 추천하고 있다. 따라서 PVD 환자의 심혈관사건 예방을 위해 clopidogrel을 우선적으로 고려해야 할 필요가 있다.


Discussion

나승운: PAD 환자에서 심혈관 위험이 상당할 때 어떻게 처방하시는지요?

김지박:
저는 개인적으로는 항혈소판제와 cilostazol을 병용합니다. 항혈소판제를 선택할 때는 기전 상 cyclooxygenase (COX)를 억제하는 aspirin보다 adenosine diphosphate 수용체를 차단하는 clopidogrel을 좀 더 신뢰하므로 clopidogrel+cilostazol 조합을 주로 사용합니다.

나승운: PAD 환자가 경피적관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention, PCI)을 받았을 경우, 6개월까지는 DAPT를 기본적으로 유지하고 환자의 다혈관질환 유무 및 중등도에 따라 cilostazol을 추가해 aspirin+clopidogrel+cilostazol의 삼제요법을 사용하고 있습니다. 하지만 삼제요법의 기간을 어느 정도로 해야 할지는 명확하지 않은 것 같습니다.
 
김지박: 환자 개개인이 가진 위험요인이나 병변 부위에 따라 다르겠지만, 저의 경우 보통 6개월~1년 정도 유지합니다.
 
박상호: 환자 개개인에 따라 맞춤치료를 하는 것이 적합하다고 생각합니다. 만약 환자가 고령이고 전반적인 상태가 좋지 않다면 약물의 안전성을 먼저 고려해 단일항혈소판요법을 시행합니다. 만약 환자가 5~60대로 스텐트 시술을 받은 환자라면 재발의 위험을 예방하기 위해 강력한 항혈소판치료를 하며 이런 경우 삼제요법을 사용합니다. 하지만 보행에 문제가 없는 PAD 환자에게 삼제요법을 사용하는 것은 부담스러운 부분이 있습니다. 저는 환자가 심혈관에 문제가 있다면 clopidogrel을 선호하고 말초동맥에만 문제가 있다면 cilostazol을 선호합니다. 
 
홍지연: 저도 보통 6개월 정도 유지하며 얼마나 오래 지속할지에 대해서는 환자 개개인의 출혈위험을 따져 결정합니다. Aspirin과 clopidogrel의 효과에 대해서는 관상동맥 손상이 있거나 뇌졸중 등의 병력이 있는 고위험군 환자의 경우 clopidogrel이 더 효과적이라고 생각하고 실제로 임상에서도 더 자주 처방합니다.

박지영:
다리 혈관은 양호하더라도 종종 대동맥이나 경동맥에 경화반이 있는 환자를 볼 수 있습니다. 이런 대동맥 및 경동맥질환에서는 어떤 약제를 선호하십니까?

안지훈: 증상이 없는 PAD 환자의 경우에는 aspirin조차도 사용이 꺼려집니다. 그런 경우는 statin만 사용해서 관리하는 것이 좋다고 생각합니다.

민필기:
사실 임상 연구를 보아도 논란이 있는 것 같고 1차 예방에서 항혈소판제의 역할도 점점 축소되고 있습니다. 죽종과 경화반이 관찰되면 항혈소판제를 사용해야 할 것 같지만, 사용에 따른 출혈 위험을 동반하기 때문에 굳이 부담을 안고 사용할 필요는 없다고 생각합니다.

나승운: Cilostazol과 clopidogrel은 사용 적응증에서 조금 차이가 있다고 생각합니다. 광범위한 개념에서 다혈관 또는 전체적인 심혈관질환 예방 측면에서 환자를 다룰 때는 clopidogrel의 역할이 중요하며 PAD가 동반된 환자에서도 그 역할이 분명히 있다고 생각합니다. 특히 관상동맥질환이 있으면 ACS나 심혈관질환 이환율 및 사망률의 측면에서 PCI 여부와 상관없이 clopidogrel을 적절히 사용하는 것이 좋을 것으로 생각합니다. 하지만 관상동맥질환이 없고 말초동맥질환만 나타날 경우에는 약제 선택에 있어서 차이가 있을 수밖에 없을 것 같습니다. 따라서 관상동맥 또는 경동맥 등 다중 위험요소가 있으면 환자의 예후를 개선하기 위해 clopidogrel을 포함한 치료를 적정 기간 유지해야 하지 않을까 생각합니다.  

정리·메디칼라이터부
 사진·고민수 기자


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