"경피적관상동맥중재술(PCI) 이후 아스피린 + 클로피도그렐 2제요법(DAPT)이 쓰이던 시대는 갔다.
프로테아제 활성 수용체(Protease Activated Receptor, PAR)-1를 표적하는 새로운 항혈소판제의 등장으로 경구용 3제요법 시대가 도래할 것이다"

급성 관상동맥증후군(ACS) 환자에게 투여 가능한 PAR-1 억제제의 도입이 예고됐다.

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 12월 17일자 온라인판에는 '세포침투형 지질펩타이드 펩듀신(pepducin)'으로 알려진 PZ-128의 예비연구 결과가 나왔다. PAR-1을 억제하면 PCI 시행 중 관상동맥 혈전증 위험을 감소시킬 수 있다는 내용으로, 사실상 급성 환자에서는 최초로 PAR-1 억제제의 효능이 입증된 셈이다.

PAR-1 수용체에 특이적 반응...최대 100% 응집억제 효과

시나이 혈전연구센터 폴 거벨(Paul A. Gurbel) 교수팀은 관상동맥질환 또는 흡연, 당뇨병, 고혈압 등 심혈관계 위험인자를 지닌 성인 환자 31명(평균 연령 57세)을 대상으로 PZ-128에 관한 1상 임상(NCT01806077)을 진행했다.

등록된 환자의 절반 이상(59%)은 남성이었고, 백인(50%), 흑인(47%)이 고르게 분포돼 있었다. 연구팀은 용량별 안전성과 내약성을 확인하기 위해 투여용량을 0.01~2mg/kg으로 나누고, 항고혈압제(66%), 아스피린(63%), 스타틴(56%) 등 기존 약제의 병용을 허용했다.

기저 시점과 투여 후 30분, 1, 2, 6, 24시간째 항혈소판 효과와 약동학적 반응을 측정하고 7~10일 뒤에 추적관찰을 시행한 결과, 0.1mg/kg 이하 용량을 투여받은 환자들은 혈소판 응집에 대한 반응 차이를 나타내지 않았다. 그러나 0.5mg/kg 이상을 투여받은 환자들은 용량에 뚜렷한 억제 효과를 보였다.

PAR-1 작용제인 SFLLRN를 통해 혈소판 응집반응이 유도된 환자들은 PZ-128 1~2mg/kg을 투여 받은지 30분, 최대 6시간 안에 응집반응이 80~100%가량 억제됐다. 또한 0.3mg/kg 용량에서는 20~40%, 0.5mg/kg 용량에서는 40~60% 억제돼 용량에 비례함을 나타냄을 알 수 있었다. 2mg/kg 고용량군은 1~2시간 만에 96~98%의 빠른 억제반응을 나타냈다는 설명.

아스피린을 동시 투여 받은 환자의 경우 PZ-128 0.5~1 mg/kg 투여 후 30 분~2시간 만에 혈소판 응집반응이 65% 이상 억제되고, 6시간 이내 억제율이 95~100%까지 도달했다.

아울러 PZ-128 0.5 mg/kg을 투여받은 환자의 절반 가량이 24시간 이내 혈소판 응집반응을 회복하고, 8일째에는 거의 모든 환자들이 회복함으로써 가역성에 대한 우려도 해소시켰다. 혈장검사는 물론 소변검사에서도 약물 성분이 거의 검출되지 않았다.

0.5 mg/kg 이상 용량을 투여받은 일부 환자들이 피부에 얼얼한 느낌(tingling)이나 마비감(numbing)을 호소했지만 일시적인 증상에 그쳤고, 1~2mg/kg을 투여했을 때 알레르기 반응을 보인 환자들도 0.5mg/kg까지 낮추면 증상이 멈췄다.

이번 연구를 총괄한 아탄 쿨리오풀로스(Athan Kuliopulos) 교수(터프츠메디컬센터)는 "일반적인 경구용 약물이 2시간 안으로 작용하지 않는 반면, 새로운 약제는 30분 이내 빠른 반응을 보여 흥미로웠다"며, "PZ-128이 PCI 후 급성 혈전성 합병증 예방을 위한 약제로 개발될 것"으로 기대감을 표했다.

PAR-1 억제제 보라팍사(vorapaxar)가 지난해 5월 미국식품의약국(FDA)의 승인을 받았지만, 출혈증가 위험 때문에 심장시술 도중 사용에 대해서는 적응증을 받지 못했기 때문이다.

쿨리오풀로스 교수는 "PZ-128은 PAR-1 수용체에 특이적 약물로 AYPGKF, ADP, 콜라겐 등 다른 혈소판 작용물질에 의한 응집반응에는 유의한 효과가 없었다"면서 "아스피린, P2Y12 억제제를 이을 새로운 치료전략으로 자리하게 될 것"이라고 말했다.

현재 연구팀은 PCI를 시행받았거나 급성 관상동맥증후군이 있는 환자 600명을 대상으로 PZ-128과 위약을 비교하는 다기관 2상 임상을 계획 중이다.