제51회 유럽당뇨병학회
제51회 유럽당뇨병학회
  • 박상준 기자
  • 승인 2015.11.05 11:21
  • 댓글 0
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사망률까지 끌어내리는 당뇨약 탄생
엠파글리플로진, 혈당·체중 감소는 기본…심혈관 위험도 14% 줄여

SGLT-2 억제제 계열의 당뇨병 약물 엠파글리플로진이 혈당 감소는 물론 사망률도 줄인 것으로 입증됐다.
당뇨병 약물로 개발된 성분이 뚜렷하게 심혈관 예방효과를 내고 궁극적으로 사망률까지 줄인 것은 이번이 처음이다. 전문가들은 가장 이상적인 당뇨약이 나왔다면서 조심스레 처방의 변화까지 예고하고 있다.

EMPA-REG OUTCOME
현지시간으로 지난 9월 17일 저녁 EASD 2015에서 공개된 EMPA-REG OUTCOME 연구는 최종결과 발표와 동시에 NEJM에도 실렸다. EMPA-REG OUTCOME 연구는 한국을 포함한 42개국 590개 의료기관에서 모집된 7020명을 엠파글리플로진(10, 25mg)과 위약군으로 나눠 심혈관 사망, 비치명적 심근경색증 또는 비치명적 뇌졸중 등의 첫 발생을 1차 종료점으로 평가한 것이다(3 point MACE).

2차 종료점에는 1차 종료점에 불안정형 협심증으로 인한 입원을 포함시켰다(4 point MACE). 그 외 각각의 심혈관 위험요소에 대한 분석을 실시했으며 아울러 혈당, 체중, 허리둘레, 혈압, 심박동, 지질 변화 등도 투약전후로 어떤 변화가 있는지 관찰했다.

연구에 참여한 환자들의 평균 연령은 63세로, 남성 비율은 70%였다. 인종별로는 유럽인이 41%로 가장 많았고 미국인 19%, 아시아인 19%, 라틴아메리카인 15% 정도를 차지했다.

참여 당시 환자들의 평균 당화혈색소(A1C)는 8.07%였으며, 유병기간은 10년 이상이 57%로 가장 많았다. 5~10년 사이는 24%, 5년 이하는 18%였다. 74%의 환자들이 메트포르민을 복용하고 있었고 설포닐우레아(SU)제제를 복용한 환자도 42%나 됐다. 인슐린도 48%의 환자들이 사용하고 있었다.

평균 체중은 86kg으로 당뇨병과 밀접한 평균 체지방지수과 허리둘레는 각각 30.6kg/㎡와 105cm로 비만환자들이 대부분이었다. 수축기/이완기혈압은 135/76mmHg로 ESC 가이드라인 기준으로 고혈압 1단계 정도의 환자군이었다. LDL-C는 84mg/dL이었으며, HDL-C는 44mg/dL로 초기 고지혈증 환자들이 참여했다.
환자군 대부분 심혈관질환이 있었다. 이 중 관상동맥질환자가 75%나 포함돼 있었고, 심근경색증 병력 환자도 46% 포함됐다. 뇌졸중 유병자와 심부전 환자는 각각 24%와 10%였다.

이로 인해 환자들 대부분이 항고혈압제를 복용하고 있었다. 안지오텐신전환효소억제제(ACEI), 베타차단제(BB), 이뇨제, 칼슘길항제(CCB) 복용율이 각각 80%, 64%, 43%, 33%였다. 그 외 스타틴은 76%, 아스피린 82%, 클로피도그렐 11%, 와파린 6.7%의 환자들이 복용하고 있었다.

모든 원인에 의한 사망률 32% ↓

 

평균 3.1년 관찰결과 엠파글리플로진은 주요 심혈관 사건(3 point MACE)을 위약대비 14% 줄이는 것으로 나타났다(HR 0.86, P=0.0382). 용량별 평가에서 엠파글리플로진 10mg이 위약대비 15% 줄였고(P=0.0668), 25mg은 14%를 줄인 것으로 나타나(P=0.0865) 용량에 상관없이 일관성 있는 효과가 나타났다.

민감도 분석에 따른 분석 형태에 따라서도 큰 변화는 없었다. Intent-to-treat 분석에서도 엠파글리플로진의 심혈관 예방효과는 위약 대비 14%였으며, On-treatment 분석에서도 13% 감소 효과가 나타났다.
심혈관 사망도 낮췄다. 엠파글리플로진 10mg은 위약대비 심혈관 사망을 35% 더 줄였고, 25mg은 41%로 효과가 더 컸다<그림>. 다만 이번 연구에서 비치명적 뇌졸중은 엠파글리플로진군에서 더 증가되는 경향을 보였는데 결과적으로 통계적인 유의성은 없었다.

2차 종료점으로 분석한 4 point MACE에서의 심혈관질환도 11% 더 낮추는 것으로 나왔지만 통계적으로 유의하지는 않았다(P=0.00795). 이번 연구에서 흥미롭게 관찰한 부분은 심부전 입원 발생 여부였는데 DPP-4 억제제와 달리 심부전 입원율도 35%나 낮췄다. 모든 원인에 의한 사망도 32% 낮추는 것으로 나타났다.
약제 허가부터 논란이 됐던 요로계 감염률은 모든 군에서 평균 18% 발생했는데 이는 위약과 동등한 수치였으며, 이로 인한 약물중단율은 0.9%였다. 성별로는 여성이 35%로 남성(10%)에 비해 3배 이상 많았지만 위약과 비교해 큰 차이는 없었다. 복합적 요로계 감염도 유사했다. 확진된 저혈당증은 평균 28%로 나타났지만 응급을 요하는 비율은 1.5%였고, 위약과 비교해 특별히 많지는 않았다.

주 연구자인 캐나다 토론토의대 Bernard Zinman 교수는 “엠파글리플로진은 저혈당 증가 없이 당화혈색소를 낮추면서 동시에 체중, 혈압, 지질도 개선시켰다”면서 “게다가 심혈관사건을 14% 낮추고, 심혈관 사망은 38%, 모든 원인에 의한 사망은 32% 낮추는 것으로 나왔다”고 결론내렸다.

이어 그는 “이번 연구를 재분석하면 환자 1000명당 3년 치료를 한다고 가정했을 때 엠파글리플로진을 사용하면 위약을 썼을 때보다 환자 25명의 생명을 살릴 수 있으며, 심부전으로 인한 입원을 14명 더 줄일 수 있다”고 의미를 부여했다.

“제2형 당뇨병 초기치료 단독보다 병용 시 혜택 ↑”
-   임 수 교수팀, 제미글립틴 병용 효과 밝혀

제2형 당뇨병 환자에서 1차치료제인 메트포르민과 국내 DPP-4 억제제 약물인 제미글립틴(상품명 제미글로)을 초기부터 병용하는 것이 혜택이 더 많다는 연구결과가 나왔다. 미국 및 유럽을 비롯한 우리나라의 진료지침에서도 해당 환자들의 약물치료로 메트포르민 단독요법을 우선적으로 권고하는 것과 비교되는 부분이다.

서울의대 임 수 교수(분당서울대병원 내분비내과)는 ‘약물 치료경험이 없는 제2형 당뇨병 환자 대상 제미글립틴 + 메트포르민 서방정(SR) 병용요법과 단독요법의 효과와 안전성 비교’ 결과를 구연발표 세션에서 발표했다.

이들 환자에서 제미글립틴이나 메트포르민 단독요법을 사용하는 것보다 제미글립틴 + 메트포르민 병용요법을 적용하는 게 목표 혈당강하 효과가 뛰어났다는 결론이다. 문제가 되는 이상반응의 발생도 기존 단독요법과 비슷한 수준이었다.

임 교수는 “현재 많은 제2형 당뇨병 환자들은 기존 단독치료로는 목표 혈당조절에 난항을 겪는다. 췌장 베타세포의 기능이 손상되고 질병 자체가 가진 복잡성 때문”이라며 “제미글립틴과 메트포르민 SR의 병용요법은 초기 당뇨병 관리전략에 분명한 혜택과 함께 이상반응 발생 측면에서도 좋은 선택이 될 것”이라고 평가했다.
이는 최근 미국당뇨병학회(ADA)와 유럽당뇨병학회(EASD), 미국임상내분비학회(AACE) 가이드라인에서도 초기 혈당조절의 중증도를 고려해 병용요법을 권고하는 것과도 같은 맥락이다. 특히 제미글립틴 50mg(1일 4회)과 메트포르민 SR(1일 4회) 병용요법을 평가한 연구에는 80%가 넘는 한국인이 등록돼 국내 임상적용을 놓고 긍정적인 해석이 나올 것으로 보인다.

초기 병용요법 유용성에 초점
이번 연구에서는 무엇보다 약물 치료경험이 없는 해당 환자들을 대상으로 메트포르민과의 초기 병용요법의 유용성에 초점이 맞춰졌다.

24주간 진행된 연구에선 당화혈색소(A1C)의 변화가 1차 평가변수였다. 이외 추가적으로 연구기간 A1C 7.0% 미만과 6.5% 미만인 환자의 분포를 비롯해 24주까지 공복혈당(FPG)의 변화, 지질 변화치, 체중 및 허리둘레의 변화 등이 2차 평가변수로 잡혔다.

총 433명의 환자들은 24주 동안 제미글립틴 + 메트포르민 병용요법군(141명), 제미글립틴 투약군(142명), 메트포르민 투약군(150명)으로 무작위 분류됐다. 연령대는 20세 이상, A1C가 7.5~11%, 공복혈당은 270mg/dl 미만이었다. 정확한 효과 감별을 위해 투약 10주에서 2주 전까지 체내 약물세척(wash) 기간을 거쳤고, 사용하는 메트포르민의 용량을 500mg부터 2000mg까지 조정할 수 있도록 했다.

연구결과, 제미글립틴 + 메트포르민 병용요법에서 평균 A1C가 가장 큰 폭으로 감소됐다. 제미글립틴과 메트포르민 단독요법군의 경우 A1C의 감소폭이 각각 -1.24%(기저치 평균 8.66%), -1.47%(기저치 평균 8.73)였던 데 반해 병용군은 -2.06%(기저치 평균 8.65%)였다.

더욱이 제미글립틴 + 메트포르민 병용요법군은 메트포르민 단독 투약군과 비교해 6주차부터 연구 종료시점인 24주까지 평균 메트포르민의 증량도 적었다.

하위분석에서도 병용요법의 A1C 강하효과는 탁월했다. A1C 8.5% 미만군에선 병용요법군 -1.53%, 제미글립틴 투약군 -0.96%, 메트포르민 투약군 -1.07%이었으며, 이들보다 중증도가 심한 A1C 8.5% 이상군에선 더 큰 차이를 보였다. 제미글립틴 투약군 -1.50%, 메트포르민 투약군 -1.80%에 비해 병용군에선 -2.53%까지 감소했다.

A1C 6.5% 미만 유지, 단독보다 병용 시 2배 이상
2차 종료점 비교평가에서도 효과는 뚜렷이 갈렸다. 먼저 병용요법 투약군에선 A1C가 7% 미만으로 유지된 환자의 분포가 82.4%였다. 그러나 나머지 투약군(제미글립틴 투약군 40.7%, 메트포르민 투약군50.0%)에선 절반에 못 미치는 수준이었다.

특히 당뇨병 환자의 관리 목표인 A1C 6.5% 미만인 환자 분포도 단독요법보다 병용요법군에서 2배 이상 많았다. 제미글립틴 투약군 22.1%, 메트포르민 투약군 22.3%인 것과 비교해 제미글립틴 + 메트포르민 투약군은 절반이 넘는 52.2%로 확인됐다. 이어 공복혈당 강하효과나, 췌장 베타세포의 기능도 병용요법의 혜택이 많았다.

또 지질변화 측면에서도 총콜레스테롤(-16.9mg/dL) 및 LDL-C(-19.5mg/dL)의 강하효과가 나머지 기타 투약군과 비교해 가장 좋았다. 하지만 HDL-C 비교에선 제미글립틴 단독투약군에서만 0.3mg/dL 상승효과가 관찰됐다.

이는 이전 연구들에서 DPP-4 억제제 계열 치료제들이 지질조절과 관련해 대상 환자의 총콜레스테롤을 감소시키는 것으로 보고됐지만, 연구마다 다소 차이가 있었던 것과 비교해 볼 수 있다. 더불어 체중과 허리둘레 감소에서도 뚜렷한 효과가 관찰됐다. 체중감소 측면에선 메트포르민 투약군(-0.8kg)보다 효과가 낮았지만(병용요법군 -0.4kg), 허리둘레 감소에 있어선 병용요법 투약군이 0.9cm가 줄어 메트포르민 투약군(-0.4cm), 제미글립틴 투약군(-0.3cm)보다 앞섰다. 

원종혁 기자

A1C 감소율 리라글루타이드 우수
안전성 비슷…효능에서 릭시세나타이드에 앞서

GLP-1 수용체 작용제 리라글루타이드가 릭시세나타이드보다 당화혈색소(A1C) 수치 감소율이 조금 더 우수한 것으로 나타났다. 주요 저자인 독일 보훔대학 Michael Nauck 교수팀은 “두 약물 간 안전성 결과는 비슷했지만, 리라글루타이드가 릭시세나타이드보다 A1C 수치 감소효과가 우수했다”고 밝혔다.

연구에서는 대상군 404명을 리라글루타이드군 202명과 릭시세나타이드군 202명으로 각각 분류한 뒤 A1C 수치 감소율을 비교·분석했다. 대상환자들의 평균 나이는 56세, 평균 체중은 101kg, BMI는 34.5~34.9kg/㎡였고, A1C는 8.4%였다.

연구팀은 리라글루타이드군에게는 매일 식전후 관계없이 한 번 약물을 최소 0.6~1.2mg에서 최대 1.8mg 복용토록 했다. 반면 릭시세나타이드군에게는 매일 첫 식사 또는 저녁 식사 후 1시간 이내에 한 번 약물을 처방했다. 다만 복용 첫날부터 14일까지는 10㎍를, 15일부터는 20㎍를 처방했다. 특히 대상군 모두 26주 동안 리라글루타이드와 릭세나타이드를 메트포르민과 병용복용했다.

분석결과 리라글루티드 + 메트포르민 병용군이 A1C 수치가 1.83% 감소한 반면 릭시세나타이드 + 메트포르민 병용군은 1.21% 감소했다. 세부적으로 리라글루타이드 병용군 가운데 74%가 A1C 수치가 8%에서 7%로 낮아졌고, 릭시세나타이드 병용군의 45.5%가  A1C 7%에 도달했다. 또 리라글루타이드군의 54.6%에서 A1C가 6.5% 또는 그보다 낮은 수치를 기록했고, 릭시세나타이드 병용군은 26.2%만이 A1C 6.5% 이하에 도달했다.

리라글루타이드는 공복혈당에서도 우수한 감소효과를 보였다. 리라글루타이드 + 메트포르민을 병용한 환자에서 공복혈당이 2.85mmol/L 감소한 반면 릭사세나타이드 병용군에서는 공복혈당이 1.70mmol/L 감소한 것.

이 밖에 체중은 리라글루타이드 병용군에서 4.26kg 감소했고, 수축기혈압은 4.70mmHg 낮아졌다. 릭시세나타이드 병용군에서 체중은 3.67kg, 수축기혈압은 3.49mmHg 감소했다. 두 약물의 흔한 부작용은 구역(리라글루타이드, 릭시세나타이드군 모두 21.8%), 설사(리라글루타이드 병용군 12.4%, 릭시세나타이드군 9.95%)였고, 두 약물군 모두 중증 저혈당은 발생하지 않았다.

Nauck 교수는 “연구결과 두 약물 안정성을 포함해 모두 훌륭했다. 다만 A1C 수치를 비롯한 효능면에서 리라글루타이드가 좀 더 우수하다는 사실을 확인했다”면서 “이는 제2형 당뇨병 환자 치료제로서 리라글루타이드의 가치를 조금 더 강화시키는 계기가 됐다”고 설명했다.

지방간 수치 감소에도 효과
A1C와 함께 리라글루타이드가 지방간 수치를 효과적으로 감소시켰다는 연구도 이번 EASD에서 발표됐다. 단 연구에 참여한 대상군이 43명으로 소수였다는 점이 제한점으로 지적됐다. 프랑스 디종의대  Bruno Verges 교수팀에 따르면 제2형 당뇨병 환자 43명을 분석한 결과 리라글루타이드 군에서 지방간 수치가 최소 12.7%에서 최대 19.1%까지 감소했다. 대상군 모두 리라글루타이드 투약 이력이 없고, A1C가 7%였으며, 이들 중 81.3%는 간내 중성지방 수치가 5.5% 이상으로 진단됐다.

연구팀이 리라글루타이드를 투약하기 전과 복용 6개월 후의 자기공명분광분석기로 측정한 결과, 리라글루타이드를 투약한 환자들에서 평균 4.4kg 체중이 감량됐고, A1C 수치는 2.6% 줄었다. 지방간 수치 역시 최대 19.1%까지 감소해 리라글루타이드의 체중감량을 비롯한 지방간 수치 감소에 있어서 괄목할 만한 효과를 냈다는 평가다.

연구팀은 하위분석 결과도 함께 공개했는데, 리라글루타이드군 중 체중이 3.3% 이하 감량했음에도 지방 간 수치는 약 20% 가까이 감소한 것으로 나타났다.

Verges 교수는 “눈에 띄는 체중감량이 나타나지 않은 환자에서도 지방간 수치가 크게 감소했다는 사실을 미뤄볼 때, 리라글루타이드가 지방생성을 직접적으로 억제하는 기전이  있는 것으로 판단된다”면서 “다만 연구에 참여한 대상군이 소수고 대조군이 없었던 만큼, 기타 요인이 영향을 미쳤을 가능성도 배제할 수 없다. 향후 리라글루타이드가 지방간 수치를 감소하는 구체적인 메커니즘을 밝히는 추가연구가 필히 시행돼야 한다”고 강조했다.

차세대 복합제 아이덱리라 두각
- D. Russell-Jones 교수 임상 데이터 총결산

고혈압, 이상지질혈증에 이어 만성폐쇄성폐질환(COPD), 당뇨병에 이르기까지 만성질환 치료약물의 최신 트렌드는 단연 복합제다.

유효성과 복용 편의성을 동시에 잡은 복합제들이 전반적으로 두각을 나타내는 가운데 이번 학술대회에서는 아이덱리라(IDegLira)가 복합제로서의 명성을 지켰다. 내분비 분야 세계적 석학인 David Russell-Jones 교수(영국 서리대학교)는 대회 마지막날인 18일 오후 세션을 통해 지금까지 진행돼 온 DUAL 임상연구 프로그램의 데이터들을 총결산하며 차세대 당뇨병 주자로서 아이덱리라의 가능성에 대해 기대감을 드러냈다.

DUAL 프로그램, 다양한 환자군 대상 실시
아이덱리라는 장기지속형 인슐린에 해당하는 인슐린 디글루덱(insulin degludec)과 GLP-1 수용체 작용제 리라글루타이드(liraglutide)를 고정용량으로 복합해서 만든 1일 1회용 주사제다. 1도즈(dose)가 인슐린 디글루덱 1U과 리라글루타이드 0.036mg으로 이뤄졌고, 최대 인슐린 디글루덱 50U/mL과 리라글루타이드 1.8mg/mL까지 증량이 가능하다.

먼저 DUAL 프로그램을 간단히 들여다보면 3a상 임상으로 DUAL Ⅰ연구와 DUAL Ⅱ 연구가 잘 알려졌다. 메트포르민에 아이덱리라를 추가한 DUAL Ⅰ 연구는 이미 연장연구까지 진행됐으며, DUAL Ⅱ 연구는 인슐린 치료 경험이 있는 환자들을 아이덱리라와 인슐린 디글루덱 투여군으로 나눠 비교했다. 두 연구 모두 지난해 학술대회(EASD 2014) 때 결과를 공개된 바 있다.

3b상 임상 단계에서는 △GLP-1 수용체 작용제만으로 혈당조절이 충분치 않은 그룹 △메트포르민에 설포닐우레아(SU) 계열 약물을 추가해서도 혈당이 충분히 조절되지 않는 그룹 △인슐린을 투여하면서 혈당조절이 되지 않는 그룹을 대상으로 각각 DUAL Ⅲ, Ⅳ 연구가 진행돼 결과보고를 마친 상태다.

그 외 인슐린 용량을 최대 50도즈까지 올린 DUAL intensification 연구는 최근 완료됐지만 결과는 나오지 않았고, 주1회와 주2회 적정용법을 비교하는 DUAL Ⅵ 연구와 아이덱리라와 기저 인슐린-볼루스(basal-bolus) 투여용법을 비교하는 DUAL Ⅶ 연구가 현재 진행되고 있다. Jones 교수는 그중 데이터가 확보된 DUAL Ⅰ~Ⅴ 결과를 중심으로 아이덱리라의 유효성과 안전성을 재조명했다.

인슐린 + GLP-1 병용으로 유효성 ↑ 부작용 ↓
유효성 부분은 모든 연구에서 당화혈색소(A1C) 변화율로 충분히 설명 가능하다. 경구혈당강하제 그룹과 GLP-1 수용체 작용체를 추가했던 그룹, 기저 인슐린으로 치료를 받았던 그룹 모두에서 치료 종료시점(EOT)의 평균 A1C 수치가 6.4~6.9%로 7% 미만에 도달했다.

대표적으로 DUAL I 연구에서는 아이덱리라 투여군(833명)에서 A1C 수치가 8.3%에서 6.4%로 1.84% 감소됨에 따라 단독투여군 대비 유의한 혈당강하 효과를 증명해 냈다(P<0.0001). 이러한 수치는 52주째 연장된 연구에서도 유지됐다.

GLP-1 수용체 작용제 대신 아이덱리라로 전환한 DUAL Ⅲ 연구와 인슐린 디글루덱 또는 인슐린 글라진과 비교한 DUAL Ⅱ, Ⅴ 연구에서 역시 A1C는 비슷한 패턴의 감소효과를 보였다. 다만 체중증가나 저혈당증 발생과 관련해서는 대상환자군 특성에 따라 차이를 보였는데, 이 경우에도 기존 인슐린에 비해서는 확연한 개선 효과를 나타낸다.

DUAL Ⅱ 연구에서 인슐린 디글루덱군이 체중변화가 없었던 데 비해 아이덱리라군은 체중이 베이스라인 대비 2.7kg 감소했고, DUAL Ⅴ에서는 아이덱리라군이 1.4kg의 체중감소를 보였다. 반면 인슐린 글라진군의 경우 체중이 되레 1.8kg 증가했다.

저혈당증은 DUAL Ⅱ 연구에서 아이덱리라군의 연간 환자당 발생건수가 1.53건, 인슐린 디글루덱군에서는 2.63건이었으며, DUAL Ⅴ에서는 아이덱리라군이 2.23건, 인슐린 글라진군이 5.05건으로 유의한 차이를 보였다(P<0.001). 치료 종료시점의 인슐린 최종 용량은 DUAL Ⅱ 연구에서 아이덱리라군과 인슐린 디글루덱군이 평균 45U으로 차이가 없었고, DUAL Ⅴ에서는 아이덱리라군이 평균 41U, 인슐린 글라진군이 66U까지 증량됐다. 

안경진 기자


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