2015 유럽동맥경화학회 연례학술대회
2015 유럽동맥경화학회 연례학술대회
  • 임세형 기자
  • 승인 2015.05.20 16:59
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알리로쿠맙, 스타틴과 병용효과 입증
에제티미브 대비 혜택…LDL-C 수치 30% 더 낮춰


Late-Breaking 세션의 한 축은 PCSK9 억제제인 알리로쿠맙(alirocumab)이 채웠다. 앞서 미국심장학회 연례학술대회(ACC 2015)에서 ODYSSEY LONG TERM 연구(NEJM 3월 15일자 온라인판)로 주목받은 가운데 프랑스 낭트대학 Michel Krempf 교수는 알리로쿠맙 주요임상에 대한 분석연구를 발표했다. 주요 평가대상 전략은 스타틴 + 알리로쿠맙 병용으로, Krempf 교수는 “기존에 스타틴을 복용 중이던 고콜레스테롤혈증 환자들에게 알리로쿠맙을 추가했을 때 유효성에 차이가 있는지 확인하기 위해 연구를 기획했다”고 설명했다.

이번 분석에는 스타틴 최대용량을 복용 중인 고콜레스테롤혈증 환자를 대상으로 알리로쿠맙과 위약 또는 에제티미브를 비교했던 ODYSSEY Combo I·II 연구, 이형접합 가족성 고콜레스테롤혈증(FH) 환자를 타깃으로 한 ODYSSEY FH I·II 연구, ODYSSEY High FH 연구, 최신 데이터인 ODYSSEY LONG TERM 연구결과가 포함됐다.  고용량 스타틴 요법으로는 아토르바스타틴 40~80mg 또는 로수바스타틴 20~40mg이 사용됐다.
분석결과 LDL-C 감소폭은 고용량 스타틴 + 알리로쿠맙 병용군과 저용량 스타틴 + 알리로쿠맙 병용군에서 유의한 차이는 없었다.

세부적으로 ODYSSEY LONG TERM 연구에서는 알리로쿠맙 + 고용량 스타틴 병용군의 LDL-C 수치가 62% 감소했고, 알리로쿠맙 + 저용량 스타틴 병용군은 61% 감소했다. 위약 대신 에제티미브와 알리로쿠맙을 비교했던 ODYSSEY Combo II 연구에서는 알리로쿠맙 + 스타틴 병용군이 에제티미브 + 스타틴 병용군 대비 LDL-C 수치를 30%만큼 추가로 낮췄다. 스타틴 용량에 따른 차이는 확인되지 않았다.

가장 흔한 이상반응은 주사부위 반응이나 피부소양감, 인플루엔자였으며, 알리로쿠맙 또는 에제티미브 병용군 모두에서 신경인지 유해반응을 비롯한 심각한 합병증은 보고된 적이 없었다.

Krempf 교수는 “전반적으로 모든 연구에서 알리로쿠맙 투여를 통해 LDL-C 수치가 추가로 낮아졌다”면서 “고용량 스타틴과 병용 시에도 유효성에는 변함이 없었다”고 강조했다. 이와 함께 “심혈관계 고위험군을 대상으로 고용량 스타틴과 알리로쿠맙을 병용했을 때 LDL-C 수치가 47%, 많게는 62%까지 감소했다”며 “고용량 스타틴이 알리로쿠맙의 기전에 큰 영향을 미치지 못하는 것으로 보인다”고 덧붙였다.

여기에 더해 지난해 초 미국식품의약국(FDA)으로부터 지적을 받았던 신경인지 유해반응을 집중적으로 모니터링했음에도 안전성에 이상이 없었다는 점에도 의미를 부여했다.

한편 알리로쿠맙과 에볼로쿠맙은 수년째 심혈관 분야에서 가장 개발이 기대되는 약물로 자리매김을 해오면서 올 하반기 내로 FDA 승인이 가능할 것으로 점쳐지는 상황이다. 현재 급성관상동맥증후군을 비롯한 심혈관질환자들을 대상으로 각 약물의 임상경과를 평가하는 ODYSSEY OUTCOMES 연구와 FOURIER 연구가 진행되고 있다.

스타틴, 심부전 감소 혜택
4년치료 결과 입원율 10% 줄어


Clinical & Late-Breaking 세션의 또 다른 한축은 스타틴이 맡았다. 영국 글라스고우대학 David Preiss 교수는 메타분석 연구(European Heart Journal 2015년 3월 23일자 온라인판)에서 스타틴으로 4년간 치료한 결과 심부전 입원율이 10% 감소했다고 밝혔다.

Preiss 교수는 “스타틴은 심질환 병력 유무에 상관없이 심장발작 위험도를 감소시켜주지만 이전 위약군 대조 스타틴 연구에서는 심부전 위험도 감소에 대한 명확한 혜택을 제시한 결과가 없었다”며 연구의 배경을 밝혔다.

연구팀은 1994~2014년 1년 이상 기간 동안 1000명 이상을 대상으로 한 스타틴 관련 임상 17개에 포함된 13만 2568명에 대한 자료를 평가했다. 평균 4.3년간 관찰이 진행됐고 종료점은 최초의 심부전으로 인한 입원 또는 심부전 사망, 입원 및 사망의 종합적 비율이었다. 심근경색증 발생 30일 내 발생한 심부전 관련 사건은 배제했다.

분석결과 스타틴 치료는 비치명적 심부전 발생률을 10% 감소시켰고(RR 0.90, 95% CI 0.84~0.97) 종합적인 심부전 아웃컴 위험도를 8% 줄였다(RR 0.92, 95% CI 0.85~0.99). 하지만 심부전 사망 위험도에서는 유의한 차이를 보이지 못했다(RR 0.97, 95% CI 0.80~1.17).

연구팀은 “스타틴이 비치명적인 심부전 위험도와 종합적인 심부전 아웃컴에서 약간의 혜택을 보였고 심부전 사망에서는 유의한 차이를 보이지 않았다”고 정리했다.

하지만 Preiss 교수는 “심부전 관련 혜택이 10% 정도로 나타났지만 실제 효과가 과소평가될 수 있는 부분이 있다”며 잠재적인 혜택의 가능성을 높게 평가했다. 그는 “이번 메타분석에 포함된 연구들의 평균 관찰기간이 4년으로 길지 않고 최초의 심부전 발생만 평가했기 때문에 모든 심부전 발생률에 대한 스타틴의 혜택을 평가한다면 그 혜택은 더 클 수 있다”고 말했다.

단 “인지하지 못하는 다면발현적 효과도 배제할 수 없고 잠재적인 메커니즘에 대한 추가적인 연구가 필요하다”며 신중한 입장도 함께 언급했다.

스타틴·에제티미브 이후 LDL-C 강하전략은?
PCSK9 억제제·안티센스 제제 등 제시

Clinical & Late-Breaking 세션에서 PCSK9 억제제인 알리로쿠맙 관련 분석연구와 함께 유럽심장학인증이사회(EBAC) 교육 프로그램에서도 스타틴 이후의 LDL-C 강하전략은 화두로 떠올랐다.

‘혈당강하 치료전략의 과거, 현재, 미래’ 세션에서 스타틴, 에제티미브 이후 현재까지 제시된 추가적인 LDL-C 강하전략에 대한 강의를 진행한 네덜란드 아카데미의료원 Erik Stroes 박사는 PCSK9 억제제와 함께 아포리포프로틴 B(apo B) mRNA 안티센스 올리고뉴클레오티드(oligonucleotide), 마이크로솜 중성지방 전달단백질(MTP) 억제제, 콜리에스테릴 이스터 전이 단백질(CETP) 억제제를 눈여겨봐야 할 잠재적인 LDL-C 강하전략으로 제시했다.

먼저 안티센스 제제는 특정 mRNA 분자에 작용해 잠재적으로 단백질과 관련된 질환의 발생을 억제하는 기전이다. 미포머센(mipomersen)은 최초의 apo B 안티센스로 동형접합성 가족성 고콜레스테롤혈증(FH), 중증 이형접합성 FH, 관상동맥질환을 동반한 이형접합성 FH, 관상동맥질환 위험도가 높은 고콜레스테롤혈증 환자의 LDL-C 강하에 효과를 보였다.

Stroes 박사는 “미포머센이 스타틴에 내인성이 없는 환자에서도 효과를 보였지만, 투여받은 환자들 중 80% 초과의 환자들에서 접중 부위의 이상반응, 지방변성증이 높은 비율로 나타났다. 치료반응도 일관되지 않았다”며 효과 및 안전성에 대한 내용을 요약했다.

MTP 억제제는 장과 간의 콜레스테롤과 중성지방 분비를 제한시켜 LDL-C와 중성지방 수치를 감소시키는 약물이다. Stroes 박사는 “임상시험에서 90%의 환자들이 위장관의 불편함을 호소했고, 간의 효소와 지방의 증가도 문제로 꼽혔다”며 “현재 MTP 억제제인 로미타피드(lomitapide)는 미국과 유럽에서 동형접합성 FH 치료에만 사용되고 있다”고 설명했다.

한편 CETP 억제제에 대해서는 조심스러운 입장을 밝혔다.  이전 토르세트라핍과 달세트라핍이 긍정적인 결과를 도출하지 못했기 때문. 이에 Stroes 박사는 “현재 개발 중인 아나세트라핍과 에바세트라핍은 LDL-C를 30~50% 감소시켰고, HDL-C를 60~120% 높인 것으로 나타나 이후의 잠재적인 효과에 관심이 모이고 있다”고 말했다.

특히 최근 발표된 REALIZE 연구에서 아나세트라핍은 이형접합성 FH 환자의 LDL-C를 40% 감소시킨 것으로 나타났기에 이에 대한 기대감이 높아지고 있다는 것. 하지만 Stores 박사는 “REALIZE 연구에서 보인 LDL-C 감소 효과가 실제 심혈관사건 감소로 이어질지에 대해서는 아직 명확하지 않다”며 실제 임상에서의 적용에 대해서는 조심스러운 입장을 보였다.

지역 특화된 근거 임상시험에서 고려해야
영국 임페리얼대학 Kausik Ray 교수 지적


심혈관질환 관리전략에서 근거중심 의학이 강조되고 있는 가운데 영국 임페리얼대학 Kausik Ray 교수는 세계 전체적인 심혈관 관리측면을 고려할 때 임상시험에서 고려해야 할 요소들이 있다고 지적했다. Ray 교수가 우선 지적한 부분은 지역에 특화된 근거가 필요하다는 것이다. 대표적으로 지역 특화 근거가 없기 때문에 심혈관질환 2차약물을 명확하게 권고할 수 없다는 것.

이와 같은 맥락에서 근거기반 치료전략이 선진국을 중심으로 강조되고 있다고 실제 세계 70억 인구 중 20억 인구만 보건의료 서비스에 대한 접근성이 높은 것으로 나타나고 있다고 말했다.

이에 대한 근거로 PURE(Prospective Urban Rural Epidemiological) 연구를 꼽았는데 연구에서는 저소득국가의 10% 미만 인구만 항고혈압제(RAS 억제제, 베타차단제)를, 5% 미만 인구만 스타틴을 처방받는 것으로 나타났다. 이외 80%의 인구는 어떤 치료도 받지 않고 있었다.

여기에 더해 같은 세션에 참석한 영국 글라스고우대학 Naveed Sattar 교수는 “의료 접근성에 대한 격차를 줄이고 저렴하고 효과적인 약물의 장기간 사용을 개선시키기 위한 전략이 필요하다”며 스타틴을 비롯한 제네릭 약물의 사용이 필요하다고 강조했다.

임상시험과 실제 임상현장 간 차이도 고려해야 할 인자로 꼽혔다. Ray 교수는 “임상시험에 참가한 이들은 엄격하게 관리되기 때문에 실제 임상현장의 상황을 제대로 반영하지 못하는 경우가 많다”며 “임상시험의 결과를 실제 임상에 적용하기 위해서는 국제적으로 인정받은 심혈관질환 위험척도를 기준으로 적용해야 한다”고 제언했다.

한편 각 치료전략에 맞게 최고의 혜택을 끌어낼 수 있는 환자군도 고려해야 한다는 점도 언급했다. Ray 교수는 “새로운 치료전략에 대한 최초의 임상시험에서는 원칙적으로 최고의 효과를 기대할 수 있는 환자군을 반영해야 한다. 이에 임상시험 디자인에서 기본적으로 전제된 부분의 입증에 실패했을 때는 왜 실패했는지를 설명할 필요가 있다”고 말했다. 이와 함께 “자원이 제한된 상황에서 동록사업 기반 임상시험 역시 적절한 접근전략을 제시해줄 수 있다”고 덧붙였다.

“FH 소아청소년 관리 인지도 벽 넘어야”
초기부터 지질강하치료 등 관리해야


EAS는 2013년 가족성 고콜레스테롤혈증(FH) 컨센서스 성명서를 발표한 이후 지속적으로 FH 관리의 필요성을 강조해 왔다. EAS 2015에서도 FH가 주요 주제로 자리했는데, 이번 세션에서는 FH 소아청소년 환자에 초점이 맞춰졌다.

네덜란드 아카데미의료원 Albert Wiegman 박사는 “현재 유럽 가이드라인에서는 FH 소아청소년 환자에 대한 적절한 권고사항을 제시하지 못하고 있지만, 죽상동맥경화증의 진행을 고려한다면 증상이 발현하기 전에 관리할 필요가 있다”고 전제했다.

그는 “최근 연구들에서 FH 환자의 유병률이 높은 것으로 나타나고 있는 가운데 소아청소년 환자에서도 232명 중 1명이 FH로 나타나고 있고, FH 성인 환자의 유병률과 일맥상통한다”며 FH 소아청소년 환자 관리의 필요성을 강조했다.

Wiegman 교수는 FH가 유전성 진환으로 흔하게 나타나는 질환이라는 점을 강조했다. 이에 “초기에 FH인 부모가 있는 소아청소년들을 초기부터 생활습관개선과 함께 지질강하치료를 시행해 관리해야하고 이를 통해 가정 및 사회적인 부담도 줄일 수 있다”고 말했다.

한편 Wiegman 박사는 “네덜란드에서 진행한 선별검사 관련 연구에서는 LDL-C 135mg/dL 이상인 소아의 부모 중 한 명이 FH일 경우 대부분 LDL 수용체 변이가 있는 것으로 나타났다. 또 소아가 정상 체중, 높은 LDL-C, 상염색체 우성 패턴, 정상 갑상선 기능인 경우에는 95%를 FH로 볼 수 있고, 형제와의 비교도 FH 상태를 확인하는 데 도움이 된다”며 선별검사 전략에 대해서도 설명했다.


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