진단이 어려운 것은 딱히 어떤 증상이 있으면 심부전이라고 말하기 어렵기 때문이다. 예를 들어 운동을 할 때 숨이 가쁘다든지, 피로감이 느껴진다든지, 발목이 붓는 증상들이 나타나는데 이런 증상은 나이가 들거나 과체중으로 운동 부족인 경우에도 흔히 나타나는 것들이다 보니 정확히 심부전에 의한 것인지를 감별해 내는 것이 의사들에게도 어려운 것이다. 이러한 배경 때문에 심부전증 정의가 모호하다는 얘기가 나오는 것이다.

- 심부전을 진단하는 데 도움이 될 수 있는 부분은 무엇인가?
심부전은 대부분 다른 기저질환에 의해 2차적으로 발생한다. 과거에 심장마비나 심근경색을 앓았거나, 유방암 등으로 화학요법을 받은 이력 등에 따라 유추가 가능하다. 물론 유전적으로 심장에 이상을 가지고 태어난 사람들도 있겠지만 대부분의 경우 과거 병력을 살펴보면 고려할 만한 병력들이 분명히 존재한다.

예를 들어 고령의 남성이 5년 전에 심장마비가 있었다면 그로 인해 심근손상이 발생했을 것이다. 환자가 과거에 거뜬히 올라가던 언덕길을 너무 숨차다고 한다면 심부전을 의심해볼 수 있다. 따라서 과거 병력과 현재의 증상들을 종합적으로 평가해보면 보다 정확하게 진단하는 데 도움이 될 것이다.

- 최근 새로 개발된 ARNI(안지오텐신 리셉터 네프릴리신 인히비터) 계열의 약물은 어떤 약인가?
ARNI 약제는 발사르탄 제제와 네프릴리신 억제제가 포함된 고정용량 복합제이다. 기술적으로 정의를 내리면 초고분자 복합체(SUPRAMOLECULAR COMPLEX)라고 할 수 있으며, 두 가지 성분이 화학적으로 1:1 결합돼 있는 약이다.

발사르탄을 통해 안지오텐신 II를 차단하고, 추가적으로 사쿠비트릴(sacubitril)이 네프릴리신을 억제해 우리 몸에 유익한 나트륨이뇨펩타이드(natriuretic peptide, NP)의 레벨을 증가시키는, 이중 작용기전의 새로운 약물이라고 할 수 있다.

임상을 통해 나타나는 약물의 효과는 기존의 골드 스탠더드 약제인 ACEI보다도 사망률을 20%가량 더 감소시킨다. 심부전 치료제가 많지 않다는 점에서 기존 약보다 더 좋은 약을 찾아냈다는 데 의미가 있다.

- 오랜만에 나온 심부전 약물이라서 PARADIGM-HF 연구 디자인에도 관심이 많다. 임상 초기 에날라프릴을 2주 동안 1일 2회 주고 그다음에 1~2주 LCZ696 100mg을 1일 2회, 2~4주에는 200mg 1일 2회로 본격적인 임상을 시작했다. 이렇게 설정한 이유는 무엇인가?
독특한 디자인이라고 할 수 있지만 처음은 아니다. 에날라프릴과 위약을 대조해 효과를 입증했던 첫 번째 대규모 연구(SOLVD-T)도 이러한 런인 기간(run-in)이 포함된 디자인을 채택했다.

연구진이 PARADIGM-HF에서도 액티브 런인 기간을 채택한 이유는 연구에 앞서 에날라프릴로 무작위 배정된 환자들이 고용량의 에날라프릴에 대해서도 충분히 버틸 수 있다는 것을 미리 확인해볼 필요성이 있었기 때문이다. 보건당국은 임상승인과정에서 LCZ696이 표준치료제와 비교해 충분히 우수하다는 것을 입증하기 위해 에날라프릴 고용량과 비교할 것을 권고했다. 때문에 PARADIGM-HF에서는 기존의 에날라프릴이 사용된 연구들과 비교해 가장 높은 평균 용량인 18.9mg이 사용된 것이다.

나아가 LCZ696에 대해서도 적응기간을 두도록 설정한 것은 런인 기간 동안에 LCZ696의 단기적 내약성 및 안전성을 확인하고 난 후 임상을 진행하도록 요구했기 때문이다.

- 임상 디자인 때문에 순응도가 우수한 환자만 대상으로 했다는 지적들이 많다. 주 연구자로서 어떻게 평가하나?
충분히 공감이 가는 지적이다. 하지만 어차피 약의 효과를 확인하기 위한 연구이고, 환자가 약을 안 먹으면 제대로 된 연구 결과가 나올 수 없기 때문에 환자의 순응도를 높이는 것이 나쁜 시도는 아니라고 생각한다. 약을 제때 챙겨 먹는 것뿐만 아니라, 환자들이 적시에 병원을 방문해 채혈하고 설문 응답을 하는 것들에 대한 순응도도 함께 높여주는 장점이 있다.

비판하는 사람 중에는 실제 임상 상황과 다르지 않느냐는 지적도 하는데 오히려 런인 기간이 실제 상황을 반영한다고 생각하기 때문에 개인적으로는 이러한 디자인을 선호한다. 실제 환자가 병원에서 약을 처방받아 몇 주 복용하다 다시 와서 약이 맞지 않는다고 불평해 약을 바꾸거나 끊는 경우가 있는데 이러한 일련의 과정이 그대로 런인 기간에 재현된다.

그래서 이 기간 동안 약을 못 먹겠다거나 안 먹겠다는 환자들은 제외하고 약을 적절한 용량에서 충분하게 잘 버틴 환자들을 대상으로 신약이나 에날라프릴 군으로 무작위로 나눈 것이기 때문에 딱히 실제 상황과 다르다고 보기 어렵다.

그리고 순응도를 높이는 것을 에날라프릴군에도 똑같이 적용했기 때문에 에날라프릴이 불리한 것은 아니라고 생각한다. 환자 중에는 에날라프릴군에 대해 내약성이 좋은 사람들을 참여시켰기 때문에 어떤 측면에서 보면 신약이 에날라프릴을 이기기 어려운 조건으로 만들어 진행한 셈이다. 그리고 기존의 다른 연구들에 비해 에날라프릴의 최고용량을 사용했기 때문에 에날라프릴의 효과도 십분 발휘될 수 있는 기회를 주고 신약과 비교한 상황이다.

만약에 순응도가 런인 기간 때문에 좋아졌다고 비판하는 사람들이 있다면 에날라프릴군이나 신약군이나 환자들의 순응도가 좋았다고 이야기할 수 있고, 오히려 신약이 에날라프릴을 이기기 어려운 상황에서 비교가 이뤄졌기 때문에 꼭 에날라프릴에 불공평한 상황이 적용됐다고 볼 수 없다.

- 골드스탠더드 약제를 뛰어넘는 획기적인 사망률 감소 효과는 어떤 기전을 통해 나왔다고 생각하는가?
개인적으로 나트륨이뇨펩타이드(Natriuretic Peptide, NP) 강화 작용으로 기존 약제와 차별화되는 효과가 나왔다고 생각한다. 나트륨이뇨펩타이드는 자체적으로 혈관 확장을 해주고 심장 내에서의 압력도 많이 낮춰준다. 또 신장을 통해 소듐(sodium)과 물이 많이 배출될 수 있도록 하는 등, 심부전 환자들에서 도움이 될 만한 작용을 많이 가지고 있다. 여기서 끝나지 않고 이러한 기전으로 인한 다른 부가적인 이득도 작용했다고 본다.

혈관부종의 기전과 관련이 있는 브래디키닌(bradykinin)도 혈관을 확장시켜주고 혈관에서의 에틸렌옥시드(ethylene oxide)의 생성을 많이 늘려주기 때문에 심부전 환자에서 도움이 되는 작용을 했을 것으로 생각된다. TPA(Tissue Plasminogen Activation) 효과도 있는데 이것이 혈전 생성 같은 부분도 막아준다. 때문에 예전에 심장마비를 가진 환자들의 치료제로 사용했던 것이고 그러한 측면에서의 부가적 효과도 유추해볼 수 있다.

즉, 기존 약은 심부전 환자에게 유해한 시스템(레닌안지오텐신)만 차단해 회복을 시도했다면 이 약은 거기에 한발 더 나아가 우리 몸에 도움이 되는 보호 작용 시스템(나트륨이뇨펩타이드)을 증강시켜 양방향적인 접근을 해준다고 생각하면 된다. 단 개인적 의견이고 다른 전문가들과 의견이 다를 수 있다. 보다 정확한 기전은 연구를 해봐야 한다.

- 복합제안에 포함된 ARB 제제의 용량이 고용량이라고 생각되는데 이론적으로 기존의 ARB 고용량도 이러한 효과를 기대할 수 있다고 생각하는가?
LCZ696에 포함된 ARB 용량이 다른 ARB 치료제에 비해 고용량으로 사용됐다고 보기는 어렵다. LCZ696의 200mg에 들어 있는 성분을 보면 네프릴리신 억제제가 97mg이고 발사르탄이 103mg 들어 있다. 이것을 혈중 농도 기준으로 측정해서 보면 기존의 발사르탄을 160mg 먹은 것과 유사한 효과가 나온다.

때문에 LCZ696에서의 ARB 제제가 상당히 고용량으로 사용됐다고 말하기 힘들다. 유럽심장학회 심부전 가이드라인에서 권고하고 있는 ARB 제제 중 발사르탄 타깃 용량도 160mg 1일 2회이다.

전체적인 맥락으로 봤을 때 ARB를 고용량으로 사용했을 때도 LCZ696과 같은 효과를 기대할 수 있다는 지적은 충분히 가능성 있어 보이기 때문에 흥미로운 궁금증이 될 수는 있지만 결론은 '노(No)'다. 질문에 대한 답을 찾을 수 있는 연구는 두 개다. 하나는 ACEI 또는 ARB를 고용량으로 사용한 경우와 저용량으로 사용한 경우를 비교한 연구, ACEI와 ARB를 함께 써서 효과를 비교한 연구가 있다.

결국 모두 PARADIGM-HF 연구에서 보여준 LCZ696의 효과를 얻지는 못했다. 그나마 심부전으로 인한 입원을 15% 줄여준 정도였으며, 사망률의 경우 일관성 있게 낮춰준다는 결과들은 나오지 않았다. 그렇기 때문에, 기존의 RAAS 차단제를 최대한으로 사용하는 것으로, PARADIGM-HF에서 LCZ696이 입증한 효과와 비견하는 결과를 얻기는 힘들다고 생각한다.

과거 오마파트릴라트 제제는 혈관부종 부작용이 심각했기 때문에 아마도 이에 대한 우려들이 있는 것 같다.

ACEI를 썼다가 LCZ696으로 스위칭하는 환자들의 경우 심각한 혈관 부종은 발생하더라도 매우 적을 것이라는 게 일반적인 견해인데 실제로 이번 연구에서 이를 확인할 수 있었다. 반대로 ACEI를 전혀 사용하지 않은 환자들이 LCZ696을 썼을 때 혈관부종이 발생할 가능성은 얼마나 되느냐 하는 부분에 대해 현재로서는 정확하게 답을 할 순 없다.

이를 확인하기 위해서는 보건당국이 개발사에게 시판 후 조사(post-marketing surveillance)를 요청해야 알 수 있을 것 같다. 과거에 ACEI에 노출되지 않았던 환자들은 다른 환자들에 비해 위험도는 조금 더 높을 수밖에 없다는 게 일반적인 견해였는데, 시판 후 조사에서는 임상 연구에서 나온 발생률과도 조금 다른 수치가 나올 수 있다고 생각된다. 다만 환자들이 LCZ696을 사용하는 데 있어 문제가 될 정도로 혈관부종이 흔하게 발생할 것이라고 생각하지는 않는다.

이번 연구에서 런인 기간에 발생한 혈관부종 발생 건수는 에날라프릴군에서 15건으로, LCZ696군의 10건보다 더 많이 보고됐다. 런인 기간과 무작위 임상 기간의 수치를 다 합쳐서 비교하면 25건 대 29건 수준이다. 그리고 인종별로 비교해 봤을 때는 흑인에게서 혈관부종 발생률이 3~4배 정도 더 높게 나왔다. 이런 트렌드는 과거에도 나타난 것으로 이번 연구를 통해 재확인된 셈이다.

- 현재 치료제가 없는 박출량이 보존된 심부전(HFeHF) 환자들에서도 LCZ696의 효과를 기대해 볼 수 있는가? 개인적인 생각은?
효과가 있을 것 같다고 조심스럽게 말할 수 있을 것 같다. 사이클릭GMP(cyclic GMP)를 생각해보면 긍정적이다. 나트륨이뇨펩타이드가 늘어나게 되면 세포 안에서 사이클릭GMP의 생성 양이 늘어나게 된다. 물론 다른 펩타이드들도 이런 식으로 작용하는 것들이 있다.

어쨌든 사이클릭GMP의 양이 세포 안에서 늘어나게 되면 심근이 좀 더 이완된다. 박출량이 보존된 환자들의 경우 대개 수축기가 아닌 이완기에 문제가 생기는 케이스들이고 심장 자체가 딱딱하거나 두꺼운 문제가 있다. 그래서 동맥 자체도 상당히 딱딱해져 있고 환자들이 고령이고 고혈압까지 있다면 많은 문제가 중첩돼 나타난다.

LCZ696의 경우 혈관 이완 효과가 있고 또 체액 저류를 줄여주는 장점이 있다. 사실 심부전 환자들이 여러 가지 증상을 겪으면서 힘들어하거나 이뇨제를 많이 먹어야 하고 병원에 실려오는 가장 큰 이유 중 하나가 바로 체액 저류 관련 문제다. 펩타이드를 이용해 신장에서 체액을 훨씬 잘 빼줄 수 있다면 이 문제 자체를 상당히 잘 해결할 수 있다.

그래서 긍정적으로 생각되지만 과거 박출량 보존 심부전 환자를 대상으로 한 임상연구가 실패한 경우가 많아 신중할 수밖에 없었고, 이를 위해 Proof of concept(2상-PARAMOUNT 임상) 연구를 선행한 것이다.

이 임상에서는 ARB와 LCZ696을 비교했으며, NT-proBNP를 이용해 혈역학적 스트레스, 좌심실 심근벽에 대한 스트레스 등의 지표와 end-diastolic pressure(확장기말압)의 좋은 지표인 left atrium(좌심방) 사이즈 등을 측정했는데 결과가 긍정적으로 나왔다. 이를 토대로 현재 노바티스가 박출량 보존 심부전 환자에 대한 대규모 3상을 시작한 상태이다.

- 향후 임상에서의 적용은 어떻게 전망하는가?
LCZ696이 결국 심박출량 감소 심부전에 있어서는 적어도 ACEI 또는 ARB를 대체할 것으로 보인다. 기존 약제보다 좋은 결과가 나왔는데도 쓰지 않을 이유가 없다고 생각한다. 문제는 비용 효과에 대한 평가다. 그러나 이 부분도 시간이 가면 해결될 것으로 보인다.

영국과 유럽의 경구용 항응고 신약(NOAC) 도입 사례를 보면 알 수 있다. 초기와 달리 지금은 진단받는 환자들이 대체적으로 NOAC으로 치료를 시작하고 있으며, 기존에 와파린을 사용하고 있던 환자들도 NOAC으로 스위치 되는 상황이다. 초창기 NOAC은 와파린보다 프리미엄(높은) 가격으로 접근이 어려웠지만 지금은 비용 적절하게 재조정됐기 때문에 스위치가 이뤄지고 있다. LCZ696도 마찬가지라고 생각한다.

-가이드라인 변화는 어떻게 전망하는가?
벌써 2개의 가이드라인이 LCZ696을 권고하고 있다. 캐나다와 남미쪽 국가인 것으로 기억한다. 나머지 국가들은 승인을 기다리고 있는 상황이다. 첫 번째 승인은 미국에서 올해 8월경에 이뤄질 것으로 보이며, 유럽도 아마 올해 말에는 승인이 이뤄질 것으로 예상한다. 유럽의 경우 가이드라인을 이미 업데이트하고 있는 상황이다 보니 약에 대한 내용도 포함시킬 만한 좋은 타이밍이 아닐까 한다.

-영국 NICE 가이드라인이 신약을 어떻게 받아들일 것으로 예상하는가?
NICE의 경우 적용범위에 대한 평가(scope of assessment)를 위해 공공의 의견서(public call)를 이미 낸 상태이다. NICE는 보통 비용 효과성을 기준으로 해서 판단을 한다. 그래서 퀄리티(quality)당 비용(cost)를 기준으로 해서 판단 하는데 2만 파운드 정도 이하면 대부분 포함이 된다고 보면 될 것 같다. 만약 비용이 2만~3만 파운드면 약간 차이가 있겠지만 삶의 중대한 영향을 미치거나 또는 혁신적인 신약이냐에 따라서 판단이 조금 달라질 것 같다.

하지만 효과측면에서 NICE가 이 약을 포함시키지 않을 이유는 없다고 생각한다. 새롭게 출시되는 당뇨약들의 경우에도 HbA1C만 낮춰주는 약들임에도 불구하고 다 포함을 시켰기 때문에 사망률을 개선시켜주는 약을 포함시키지 않는다는 것은 모순이다.