티카그렐러 전략
MI 급성·장단기 모두 가능
PEGASUS-TIMI 54 연구, 학술대회 서막 장식
심근경색증(myocardial infarction, MI) 후 티카그렐러 이중항혈소판요법의 장기적 임상혜택을 검증한 PEGASUS-TIMI 54 연구가 올해 미국심장학회 연례 학술대회(ACC 2015)의 서막을 장식했다. MI 후 안정된 상태의 환자들에게 아스피린에 더해지는 P2Y12 억제제 티카그렐러 전략을 장기적으로 지속할 경우 최대 3년까지 심혈관사건 예방효과를 이어 갈 수 있다는 가능성이 보고된 것이다. 이로써 티카그렐러는 PLATO와 ATLANTIC에 이어 PEGASUS-TIMI 54 연구를 거치면서 MI 환자의 급성기 및 장·단기 치료근거를 모두 갖추게 됐다.

미국 하버드의대 브리검여성병원의 Marc S. Sabatine 교수는 ACC 2015 현장에서 PEGASUS-TIMI 54 연구결과를 발표했다. “적어도 연구시작 1~3년 전에 MI를 경험한 환자들에게 아스피린과 티카그렐러의 이중항혈소판요법을 적용해 최대 36개월까지 치료·관찰한 결과, 위약군 대비 심혈관 원인 사망·심근경색증·뇌졸중 상대위험도가 유의하게 감소했다”는 결론이다. 다만 주요출혈 위험은 티카그렐러군에서 더 높았다<그림>.

이번 연구는 기존에 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 확인된 티카그렐러 급성 및 단기치료의 심혈관사건 예방 혜택이 MI 후 안정된 상태의 환자들을 대상으로 한 장기간 치료에서도 가능할 것인가를 보았다는 점에서 의미를 부여할 수 있다.

현재 국내외 가이드라인은 MI를 포함한 ACS 환자에게 혈전성 심혈관사건 예방을 목적으로 급성기 단계에서부터 아스피린과 P2Y12억제제의 이중항혈소판요법을 적용, 이를 최대 1년까지만 유지하도록 권고하고 있다. 이후에는 아스피린만의 항혈소판요법이 계속된다.

일부 가이드라인은 신규 제제가 등장한 이후로, 이중할혈소판요법의 P2Y12 억제제 선택으로 티카그렐러를 우선 언급하고도 있다. MI 환자에서 아스피린과 티카그렐러의 1년 치료를 통한 심혈관사건 예방 혜택이 인정받고 있는 것이다. 이에 따라 티카그렐러는 현재 ACS 성인 환자에서 아스피린과 병용해 혈전성 심혈관사건 감소에 사용하도록 1일 2회 90mg 경구요법이 허가된 상태다.

Sabatine 교수팀은 MI 발생 1년 후 환자에게 이 이중항혈소판요법을 적용했을 때 장기적으로 임상혜택을 유지할 수 있을 것이라는 가설을 검증키 위해 무작위·대조군 임상연구(RCT)를 진행했다. 연구시작, 즉 무작위 배정이 이뤄지기 최소한 1~3년 전에 심근경색증을 경험한 환자들로, 고령·당뇨병·다혈관 관상동맥질환·만성 신장질환 중 적어도 한 가지의 위험인자를 갖고 있는 고위험군을 대상으로 했다.

총 2만 1162명의 환자들이 아스피린에 더해지는 티카그렐러 1일 2회 90mg, 티카그렐러 1일 2회 60mg, 또는 위약 그룹으로 무작위 배정됐으며 33개월(중앙값)의 관찰이 이뤄졌다. 1차 종료점은 심혈관 원인 사망·MI·뇌졸중의 복합빈도를, 안전성과 관련해서는 TIMI 주요출혈 위험을 평가했다.

종합하면 MI 발생 후 12개월 이상이 경과한 안정된 환자에서 아스피린 + 티카그렐러 이중항혈소판요법의 심혈관사건 예방효과를 최대 3년까지 장기적으로 관찰한 것이다. 또 임상현장의 치료패턴으로 본다면 심근경색증 후 1년간의 아스피린과 P2Y12 억제제 병용요법을 티카그렐러 치료로 계속 연장했을 경우 장기적 혜택을 봤다고도 할 수 있다.

결과는 3년 시점에서 티카그렐러 90mg과 60mg 그룹의 1차 종료점 빈도가 각각 7.85%와 7.77%로 모두 위약군(9.04%)과 유의한 차이를 나타냈다. 티카그렐러 90mg군은 위약군 대비 심혈관사건 상대위험도가 15%(hazard ratio 0.85, P=0.008), 60mg군은 14%(0.84, P=0.004) 낮았다. 연구팀은 “티카그렐러의 임상혜택이 치료초기부터 위약군과 차이를 보였으며, 이 효과가 연구종료 시점까지 유지됐다”고 밝혔다.

주요출혈 위험은 티카그렐러 90mg군 2.60%(hazard ratio 2.69, P＜0.001)와 60mg군 2.30%(2.32, P＜0.001)로 위약군의 1.06%와 비교해 높았다. 반면 두개내 출혈 또는 치명적 출혈 위험은 0.63%(1.22, P=0.43), 0.71%(1.20, P=0.47), 0.60%로 세 그룹 간에 유의한 차이가 없었다.

이번 연구에서 새롭게 조명된 부분은 티카그렐러 60mg 요법이다. 약제는 현재 1일 2회 90mg이 사용되고 있는데, 급성기에서 더 나아가 안정된 상태의 장기적 혜택을 본다는 측면에서 60mg 요법을 임상연구에 적용했다. 결과는 약제의 효과가 90mg, 60mg 모두에서 우수함의 차이가 없었던 데 반해, 출혈 관련 안전성은 60mg이 상대적으로 우수했다. 연구팀은 이에 근거해 “두 용량의 임상혜택 차이가 유의하지는 않지만, 전반적으로 60mg 요법이 위험 대비 혜택에 있어 보다 매력적”이라며 “내약성에 문제가 없는 한 MI 환자에게 티카그렐러 치료를 장기적으로 지속해 적용할 수 있을 것”이라고 밝혔다.

한편 이번 연구는 NEJM 2015년 3월 14일자 온라인판에도 동시 게재됐다.

이상돈 기자 sdlee@monews.co.kr

에볼로쿠맙, 심혈관사건 절반으로 낮춰
OSLER-1, 2 결과 발표…LDL-C 61%·심혈관사건 53% 감소
암젠이 개발 중인 PCSK9 억제제 에볼로쿠맙이 1년 동안의 장기 임상에서도 긍정적인 결과를 보고하며 순항을 이어갔다. ACC 2015 임상연구 세션을 통해 공개된 OSLER-1, 2 결과에 따르면 1년간 스타틴과 에볼로쿠맙을 병용한 환자군에서 LDL-C 수치 및 심혈관사건 발생률이 스타틴 단독투여군 대비 절반 이상 유의하게 감소한 것으로 나타났다.

연구팀은 에볼로쿠맙 2상 또는 3상임상에 참여했던 4465명의 환자(평균연령 58세)를 대상으로 OSLER-1, 2연구의 통합 결과를 발표했다. 고콜레스테롤혈증 환자들을 2:1의 비율로 에볼로쿠맙 + 표준치료 병용군(2976명) 또는 표준치료군(1489명)에 무작위 배정한 후 평균 11.1개월(중앙값) 동안 추적 관찰했다. 표준치료군은 대부분 중간 또는 고용량 스타틴을 투여 중이었으며, 병용군에게는 에볼로쿠맙 140mg 주 2회 또는 420mg 월 1회를 추가 투여했다. 1차 종료점은 치료관련 이상반응 발생률로, 2차 종료점은 등록시점 대비 LDL-C 수치변화로 정했다.

12주간 약물요법을 시행한 결과, 에볼로쿠맙군의 LDL-C 수치는 평균 120mg/dL에서 48mg/dL로 낮아져 표준치료군 대비 61%의 감소 효과를 보였다(P＜0.001). 감소된 수치는 48주간 지속 유지됐다. 전반적인 이상반응 발생률은 에볼로쿠맙군 69.2%, 표준치료군 64.8%로 유사했는데, 에볼로쿠맙군의 신경인지장애 발생률(0.9%)이 표준치료군(0.3%)보다 다소 높았다. 중증 이상반응은 두 군 모두 7.5%로 보고됐다. 또한 사후분석에서 에볼로쿠맙군의 심혈관사건 발생률이 0.95%, 표준치료군이 2.18%로 에볼로쿠맙을 병용투여했던 이들에서 위험도가 53% 감소된 것으로 나타났다(hazard ratio 0.47, P=0.003)<표>.

이번 데이터와 관련 학계에서는 대규모 임상 결과가 추가로 필요하다면서도 매우 고무적이라는 반응을 보이고 있다. 더욱이 이번 연구결과가 전년도 유럽심장학회(ESC 2014)에서 발표됐던 알리로쿠맙의 ODYSSEY Long Term 연구와 나란히 NEJM에 게재되면서 PCSK9 억제제에 대한 기대감을 배가시켰다.

OSLER 연구의 주저자이자 TIMI 연구팀장을 맡고 있는 Marc S. Sabatine 교수(브리검여성병원)는 “LDL-C 수치는 심혈관사건 발생률과 직결된다는 점에서 매우 중요한 의미를 갖는다”면서 “이번 결과는 LDL-C 수치를 대폭 떨어뜨림으로써 표준치료 이상의 혜택을 빠르게 얻을 수 있다는 점을 시사한다”고 평가했다. 다양한 인구집단에서 PCSK9 억제제 계열 약물들이 LDL-C 수치를 유의하게 낮춘다는 많은 근거를 확보하게 된 만큼 스타틴 복용만으로 LDL-C 감소 효과가 충분치 않은 환자들에게 도움을 줄 수 있을 것이라는 전망이다.
Sabatine 교수는 “에볼로쿠맙의 심혈관계 영향을 평가하기 위해 이상지질혈증 환자 2만 7500명을 대상으로 한 대규모 임상을 진행 중”이라며, “최종 결과는 2017년까지 기다려봐야겠지만 이번 데이터가 올해 안으로 예정된 미국식품의약국(FDA)의 승인 검토과정에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 기대한다”고 전했다. 안경진 기자

PCI 효과,
CABG 못지 않다
서울아산병원 박승정 교수팀
PRECOMBAT 5년결과 보고
좌주간부 관상동맥 협착증 치료에서 경피적관상동맥중재술(PCI)이 관상동맥우회로술(CABG) 대비 심뇌혈관 유해반응 종료점에서 비열등하다는 결과를 보인 국내 연구가 발표됐다. 서울아산병원 심장내과 박승정 교수팀이 발표한 PRECOMBAT 연구로, 1년결과가 지난 2011년 ACC 학술대회에서 발표된 바 있다. 올해 발표한 내용은 5년 동안 연장해 추적·관찰한 결과로, 연구팀은 “이번 결과가 장기간 추적관찰을 진행했다는 점과 이전에 발표된 무작위 및 관찰연구, 메타분석과 같은 맥락의 결과를 제시하고 있다는 점에서 의미가 있다”고 평했다.

연구는 국내 13개 의료기관에서 18세 이상 안정형 협심증, 불안정 협심증, 허혈증, 비ST분절상승 심근경색증 환자 중 보호되지 않은(unprotected) 좌주간부 관상동맥 협착증으로 진단된 600명을 대상으로 했다. 이들은 PCI군과 CABG군으로 무작위 분류됐고, intention-to-treat로 심뇌혈관유해사건(MACCE: 모든 원인으로 인한 사망, 심근경색증, 뇌졸중, 허혈 관련 타깃 혈관 재관류술)을 평가했다.

5년째 MACCE 누적발생 환자수 분석결과 PCI군에서 52명, CABG군에서 42명으로 PCI군의 위험도가 27% 높았다(17.5% vs 14.3%; HR 1.27; P=0.26). 양군에서 모든 원인으로 인한 사망, 심근경색증, 뇌졸중을 평가했을 때 통계적으로 유의한 차이는 없었다(8.4% vs 9.6%, HR 0.89; P=0.66). 차이가 나타난 부분은 허혈성 타깃 혈관 재관류술 시행률이었다.  PCI군에서는 11.4%, CABG군에서는 5.5%로 PCI군이 2.1배 더 많았다(HR 2.11; P=0.012).

이에 대해 연구팀은 “5년간 좌주간부 관상동맥 협착증 환자들을 대상으로 관찰한 결과 PCI군과 CABG군 간 MACCE에 유의한 차이는 없없다”고 정리했다. 

PCI 후
이중항혈소판요법
길수록 이점 많아
경피적관상동맥중재술(PCI) 후 이중항혈소판요법의 시행기간이 길수록 스텐트혈전증 및 심뇌혈관 유해사건(MACCE) 위험도를 낮춰준다는 연구결과가 발표됐다. 지난해 미국심장협회(AHA) 연례학술대회 Late-Breaking Clinical Trials 세션에서 발표된 바 있는 DAPT 연구결과로, 이번 ACC 2015에서는 환자들의 심근경색증 유무에 상관 없이 30개월의 장기간 이중항혈소판요법이 혜택이 있는 것으로 나타났다. 단 출혈 위험도 역시 AHA에서 발표된 내용과 동일하게 30개월군에서 더 높게 나타나 연구팀은 이에 대한 주의를 당부했다.

DAPT는 무작위 이중맹검 위약-대조군 연구다. 이번 연구에서는 관상동맥중재술 후 이중항혈소판요법 12개월군과 30개월군을 무작위로 분류해 평가했다. 효과 종료점은 의심사례를 포함한 스텐트혈전증, 주요 심뇌혈관유해사건(MACCE: 사망, 심근경색증, 뇌졸중)이었고, 안전성 종료점은 GUSTO로 평가한 중등도 또는 중증 출혈이었다.

결과적으로 이중항혈소판요법 12개월군과 30개월군 비교에서 장기간의 이중항혈소판요법이 스텐트 혈전증 위험도를 낮춘 것으로 나타났고, 이는 심근경색증 유무에 상관없이 혜택을 보였다. 심근경색증 동반 환자에서 스텐트혈전증 발생률은 30개월군 0.5%, 12개월군 1.9%로 위험도가 73% 감소했고, 심근경색증이 없는 환자에서도 각각 0.4%, 1.1%로 67% 위험도가 감소한 것으로 나타났다.

MACCE의 경우 심근경색증 환자에서 3.9% vs 6.8%로 위험도가 44% 감소한 것으로 나타났고, 심근경색증 비동반 환자에서는 각각 4.4% vs 5.3%로 위험도 감소폭은 17%로 줄었지만 유의한 혜택을 유지했다. 출혈 위험도는 30개월군에서 전반적으로 높게 나타났다. 심근경색증 동반환자에서는 1.9% vs 0.8%, 심근경색증 비동반 환자에서는 2.6% vs 1.7%로 나타났다.

ACEI + 엽산
뇌졸중 위험도 낮춘다
CSPPT 연구
고혈압 환자에서 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)와 엽산 병용요법을 뇌졸중 1차예방 전략으로 적용할 수 있다는 가능성이 제시됐다. 중국 북경의대 제1병원 Yong Huo 교수팀이 발표한 CSPPT(China Stroke Primary Prevention Trial) 연구에서는 에날라프릴 단독군 대비 에날라프릴 + 엽산 복합제군에서 유의하게 뇌졸중 위험도가 낮은 것으로 나타났다.

연구팀은 “이제까지는 자료가 부족했고 결과들이 일관되지 않았는데, 이번 결과는 엽산 수치가 낮은 성인 고혈압 환자를 대상으로 한 연구와 같은 맥락을 보였다”며 엽산이 고혈압 환자의 뇌졸중 1차예방에 주요한 역할을 했다는 점에 무게를 뒀다. CSPPT 연구는 무작위 이중맹검 임상시험으로 2008년 5월 19일~2013년 8월 24일 2만 702명의 성인 고혈압 환자를 모집했다. 대상 환자들에서 뇌졸중 또는 심근경색증 병력은 없었다. MTHFR C677/T의 유전자형에 따라 분류된 환자들은 무작위로 에날라프릴 10mg + 엽산 0.8mg 복합제군(1만 348명) 또는 에날라프릴 10mg 단독군(1만 354명)으로 분류됐다.

1차 종료점은 전체 뇌졸중 발생을 평가했다. 2차 종료점은 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중과 함께 심근경색증, 심혈관사망, 심근경색증, 뇌졸중, 모든 원인으로 인한 사망을 포함한 심혈관사건 발생이었다. 평균 치료기간 4.5년 후 평가한 결과 에날라프릴 단독군 대비 에날라프릴 + 엽산 복합제군에서 뇌졸중 발생률이 21% 낮았다(2.7% vs 3.4%). 세부적으로 허혈성 뇌졸중은 복합제군에서 2.2%, 단독군에서 2.8%로 위험도가 24% 낮았다. 심혈관사건 발생률도 각각 3.1% 대 3.9%로 복합제군의 위험도가 20% 낮은 것으로 나타났다. 한편 출혈성 뇌졸중 위험도는 7% 낮았고, 심근경색증 위험도는 4% 높았으며 모든 원인으로 인한 사망 위험도도 6% 낮아 큰 차이를 보이지 않았다. 유해사건에서도 양군 간 별도의 차이는 없었다.

테스토스테론
심혈관 부작용 결론 일러
위험 반박하는 2개 연구 공개
남성에서 테스토스테론 대체요법(testosterone-replacement therapy)이 심혈관질환을 유발하지 않는다는 연구결과가 발표되면서 그동안 제기됐던 논란을 정면 반박했다. 이번 학술대회에서 공개된 2개 연구결과가 중요한 이유는 어떠한 제약사의 바이어스(bias)도 없이 오로지 테스토스테론 자체의 심혈관 부작용을 평가했다는 데 의미가 있다.

미국 오로라헬스케어 심혈관노화통합연구센터 Zuber Ali 박사팀이 주도한 첫 번째 연구는 테스토스테론 치료 유무에 따른 심혈관 사건의 발생에는 차이가 없었다고 결론을 내렸다. 수치상으로도 심근경색, 뇌졸중, 사망 등 심혈관사건 발생 비율이 대조군 6.7%에 비해 테스토스테론 보충요법을 시행받은 환자군에서는 5.5%로 낮았다.

연구를 살펴보면 미국 15개 병원 및 150개의 1차 의료원에서 저용량 테스토스테론 대체요법을 처방받은 총 7245명 남성이 등록됐다. 참여자들의 평균연령은 54세, 평균 추적관찰 기간은 1.78년으로 이들에게 300ng/dL 미만의 테스토스테론 대체요법이 실시됐다. 환자 대부분에서는 심혈관 위험인자가 보고됐는데 이상지질혈증 41%, 고혈압 34%였지만 3년째 다변량분석(multivariate analysis) 결과는 대조군 대비 테스토스테론 치료군에서 급성 심근경색, 뇌졸중 또는 사망 등의 위험이 증가하지 않았다.

테스토스테론 보충요법을 받은 12만 2889명의 데이터가 담긴 29개 연구를 메타분석한 두 번째 연구도 결과는 다르지 않았다. 세인트폴지역병원의 Pawan Patel 박사팀의 연구에서도 테스토스테론 대체요법은 심혈관사건의 증가와 관련이 없었다. Patel 박사는 “연구결과 테스토스테론이 함유된 젤, 주사용제, 경구제 등을 투약했음에도 심장발작, 뇌졸중, 돌연 심장사(sudden cardiac death), 심부전 등의 심혈관 사건 위험이 증가하지 않았다”고 밝혔다.

원종혁 기자