미국내분비학회연례 학술대회(ENDO 2015)
미국내분비학회연례 학술대회(ENDO 2015)
  • 임세형 기자
  • 승인 2015.04.30 11:43
  • 댓글 0
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글루카곤 수용체 길항제 LGD-6972
단일 도스 약물역동학 평가

ENDO 2015에서는 새로운 제2형 당뇨병 치료제가 가능성을 보였다. 경구용 생물학적 글루카곤 수용체 길항제인 LGD-6972가 그 주인공으로, 이번 연구에서는 LGD-6972 단일도스의 약물역동학과 안전성을 평가했다.
연구에서는 제2형 당뇨병 환자의 높은 글루카곤 수치는 고혈당혈증을 악화시키고 나아가서 합병증 위험도 높인다며 LGD-6972가 글루카곤 활동의 길항에 초점을 맞추고 있다는 점을 전제했다.

연구는 총 56명을 대상으로 했다. 48명은 건강한 성인, 8명은 제2형 당뇨병 환자였다. 단일 도스의 용량은 건강한 성인에서 2~480mg, 당뇨병 환자에서 40mg이었다.

전반적으로 LGD-6972는 건강한 성인 및 제2형 당뇨병 환자에서 좋은 내인성을 보였고 가장 높은 용량에서도 안전한 경향을 보였다. 또 경구 투여에도 높은 흡수율을 보였고 복용 5~8시간째 혈중 최고 농도를 보였으며 반감기는 50시간까지 지속되는 것으로 나타났다.

공복혈당 및 식후혈당, 글루카곤, 인슐린, 글루카곤 유사 펩타이드-1(GLP-1) 평가결과 모든 대상 환자에서 혈당 수치를 소폭 감소시켰고 용량 의존적인 경향을 보였다. 혈당 감소 효과는 투여 24~48시간째 공복혈장혈당에서 가장 명확하게 나타났고, 특히 제2형 당뇨병 환자에서 효과가 더 컸다.

제2형 당뇨병 초치료 환자에서 메트포르민 기반
제미글립틴 vs 시타글립틴
국내 제2형 당뇨병 환자들을 대상으로 메트포르민 + DPP-4 억제제 병용요법의 효과를 비교한 연구결과도 발표됐다. 강북삼성병원 내분비내과 박철영 교수·세브란스병원 내분비내과 이병완 교수팀은 메트포르민 기저요법 환자에서 제미글립틴 또는 시타글립틴이 혈당변동성과 혈당조절에 미치는 영향을 평가했다.

연구팀은 다기관 무작위 활성 대조군 오픈라벨 연구를 진행, 당화혈색소(A1C) 7.5% 이상인 환자 69명을 제미글립틴 50mg군(24명), 시타글립틴 100mg군(23명), 글리메피리드 2mg군(22명)으로 분류했다. 전체 환자들의 평균 연령은 50세, A1C는 9.4%, 당화알부민은 26.4%, 플룩토사민 412.8mol/L이었다.

환자들은 12주간 제미글립틴 50mg군, 시타글립틴 100mg군, 글리메피리드 2mg군으로 무작위 분류됐다. 종료점은 연구 12주째 혈당의 변화폭, 표준편차였고,  A1C, 당화알부민, 플룩토사민, C반응성 단백질 등 대사 파라미터와 안전성도 평가했다.

12주째 혈당변동폭은 DPP-4 억제제에서 더 크게 감소했다. 제미글립틴군은 43.1mg/dL, 시타글립틴군은 38.3mg/dL, 글리메피리드군은 21.7mg/dL 감소한 것으로 나타났다. 평균 A1C 감소폭은 각각 2.75%, 2.24%, 2.75%였다. 추가적으로 통계적 유의성은 달성하지 못했지만 총콜레스테롤, LDL-C, 니트로티로신도 DPP-4 억제제군에서 감소하는 경향을 보였고, C반응성 단백질 수치는 제미글립틴군에서만 감소했다. 단 저혈당혈증 포함 유해사건은 글리메피라이드군에서 높았다.

U-500R 인슐린
알고리듬 효과와 안전성 평가
중증의 인슐린 저항성을 보이는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 재조합 인체 레귤러 U-500(U-500R) 인슐린의 적정 사용전략을 제시한 연구도 발표됐다.

연구에서는 “세계적으로 중증 인슐린 저항성 환자들이 증가하면서 U-500R의 사용량도 증가하고 있지만 최초 투여용량 및 적정용량, 혈당조절 효과 및 임상 아웃컴에 대한 정보는 부족한 상황”이라고 전제하며 “고용량 U-100의 대체 전략으로 U-500R의 2개 용량에 대한 효과와 안전성을 평가했다”고 밝혔다.

연구는 U-100 201~600units/day를 복용하는 환자 325명을 대상으로 했다. 환자들은 4주 리드인(lead-in) 기간 후 U-500R 1일 3회군(162명)과 1일 2회군(163명)으로 무작위 분류됐다. 단 U-100에서 U-500R으로 전환하는 시기에 A1C 8% 이하거나 자가혈장혈당 평가 평균 183mg/dL 미만인 이들에게는 총용량을 20% 줄여서 투여했다. 1일 3회군은 아침, 점심, 저녁에 40:30:30의 비율로 용량을 조절해 투여했고, 1일 2회군은 아침, 저녁에 60:40 비율로 투여했다.

24주 평가에서 양 치료군 모두 베이스라인 대비 유의한 A1C 감소효과를 보였다. 1일 3회군에서는 1.12% 감소했고 최종 A1C는 7.53%(±1.1%)였다. 1일 2회군은 1.22% 감소했고 A1C는 7.41%(±1%)였다. 이에 연구에서는 “비열등성 차이 기준을 0.4%로 설정했을 때 양 치료전략은 임상적으로 비열등했다”고 정리했다.

추가적으로 A1C 타깃에 도달한 환자의 비율도 유사했다. A1C 8% 미만의 경우 1일 3회군에서 70%, 1일 2회군에서 69%였고, A1C 7.5% 미만으로 설정했을 때는 각각 55%, 47%, A1C 7% 미만인 이들은 29%, 31%였다.
인슐린 사용량은 1일 3회군에서 242.7unit에서 343.1unit로 증가했고 1일 2회군에서는 249unit에서 335unit로 증가했다. 중증 저혈당은 양군 각각 1.9%, 3.7%로 나타났다.

SCALE Obesity and Prediabetes 연구 하위분석
과체중·비만 성인에서
리라글루타이드 3mg의 저혈당혈증 보고
리라글루타이드가 비만 치료제로도 승인받은 가운데 기존의 체중감소 효과를 입증한 SCALE Obesity and Prediabetes 연구를 분석, 저혈당 관련 안전성도 입증했다.

이번 연구에서는 SCALE 연구에 참여한 제2형 당뇨병이 없는 과체중 및 비만 환자를 대상으로 리라글루타이드 3.0mg을 투여했을 때 혈당변동 및 저혈당에 대한 보고를 분석했다. 전체 대상환자들은 리라글루타이드 3.0mg군(2487명)과 위약군(1244명)으로 분류됐고 식단에서 500kcal/day의 열량이 감소시켰으며 150분/week 이상의 운동량을 늘렸다. 이후 56주째 경구당부하검사를 통해 공복혈장혈당 및 식후혈당의 변화량을 평가했다.

저혈당 관련 사건은 증상에 기반한 환자들의 보고, 혈당 70mg/dL 이하로 감소된 경우, 관계없는 증상(창백함, 떨림, 맥박의 증가, 허기, 시력장애, 비정상적인 행동 또는 어지럼증) 등이 있을 때로 평가했다.

56주째 체중변화를 평가했을 때 리라글루타이드군에서 8%, 위약군 2.6% 감소했다. 공복혈장혈당은 각각 -7.1mg/dL, 0.1mg/dL, 식후혈당은 각각 -46.8mg/dL, -10.4mg/dL의 변화가 있었다. 혈당의 개선효과는 당뇨병 전단계 환자인 이들에서 더 크게 나타났다.

추가적인 치료전략이 필요한 저혈당 관련 유해사건은 보고되지 않았다. 하지만 저혈당은 리라글루타이드군에서 더 많은 것으로 보고됐다. 공복혈장혈당으로 평가했을 때 리라글루타이드군에서는 3.6%, 위약군에서는 0.8%였고 경구당부하검사로 평가했을 때는 각각 8.3%, 1.4%였다.

추가적으로 식후혈당 56mg/dL 미만과 연관성을 보인 저혈당 사건의 비율은 많지 않았고 전반적인 저혈당은 당뇨병 전단계가 동반된 환자에서 더 적은 것으로 나타났다. 리라글루타이드군에서 당뇨병 전단계가 동반된 환자의 저혈당 사건은 9.4%, 동반하지 않은 환자에서는 15.9%, 위약군에서는 2.6%, 4.3%로 동일한 경향을 보였다.

SCALE 연구 하위분석
과체중·비만 동반 제2형 당뇨병 성인 환자에서
리라글루타이드 3mg, 1.8mg의 효과와 안전성
SCALE 연구에서 과체중 및 비만이 동반된 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 한 효과 및 안전성 분석결과도 발표됐다.

연구에서는 총 846명의 환자들을 리라글루타이드 3mg(423명), 리라글루타이드 1.8mg(211명), 위약군(212명)으로 무작위 분류해 식습관개선 및 운동요법과 함께 투여했다. 전체 환자군 중 50%는 남성이었고 평균 연령은 54.9세, BMI는 37.1kg/㎡, 당화혈색소(A1C) 7.9%, 유병기간은 7.3년이었다.

이번 하위그룹 분석에서는 베이스라인 대비 56주째 체중이 5% 이상 감소한 치료반응군과 체중감소 효과가 나타나지 않은 치료무반응군 간 효과와 안전성을 비교했다. 평균 체중감소량을 치료전략별로 평가한 결과 리라글루타이드 3mg군 중 치료반응군과 치료무반응군에서 10.3% 대 1.6%, 리라글루타이드 1.8mg군에서 10.4% 대 1.3%, 위약군에서는 9.7% 대 0.7%로 나타났다.

A1C 변화는 리라글루타이드 3mg군에서 -1.6% 대 -1.0%, 리라글루타이드 1.8mg군에서 -1.5% 대 -1.0%, 위약군에서 -1.1% 대 -0.2%였다. 추가적으로 수축기혈압은 리라글루타이드 3mg군에서 -5mmHg 대 -0.5mmHg, 리라글루타이드 1.8mg군에서는 -6.2mmHg 대 -1.9mmHg, 위약군에서 -5.3mmHg 대 0.5mmHg로 나타났다.

유해반응 보고율은 리라글루타이드 3mg군에서 96% 대 92%, 리라글루타이드 1.8mg군에서 96% 대 90%, 위약군에서 94% 대 85%로 치료반응군에서 전반적으로 높은 보고율을 보였지만 중증 유해반응 보고율에서는 차이가 없었다. 가장 빈번하게 보고된 유해반응은 위장관장애였다. 리라글루타이드 3mg군에서는 76% 대 55%로 차이를 보였지만, 리라글루타이드 1.8mg군에서는 58% 대 57%, 위약군에서는 41% 대 39%로 차이가 없었다. 저혈당 발생률은 전반적으로 큰차이를 보이지 않았다.

이에 연구팀은 “리라글루타이드 3mg군과 1.8mg군은 위약군 대비 56주째 5% 이상의 체중감소 효과를 보였고, 치료반응군의 평균 체중감량폭은 10%였다”고 정리했다.

ESTEEM 연구
고령 당뇨병 환자서 빌다글립틴 추가투여 전략
ESTEEM 연구에서는 그리스의 제2형 당뇨병 고령 환자에 대한 메트포르민 + DPP-4 억제제 전략 효과와 안전성을 평가했다.

ESTEEM 연구는 12~14주 진행된 다기관 관찰연구다. 대상자들은 70세 이상 제2형 당뇨병 환자로 했고 이 환자들은 이전 2주 동안 메트포르민 기저요법에 설포닐우레아 또는 빌다글립틴을 추가로 투여받은 병력이 있거나 3개월 동안 안정적인 메트포르민 요법으로 당화혈색소(A1C) 7~9%가 유지되는 이들이었다.

1차 종료점은 메트포르민에 대한 빌다글립틴 병용요법 또는 메트포르민 + 빌다글립틴 복합제 12주 요법을 통한 A1C 변화였다. 이와 함께 A1C 7% 및 6.5% 이하에 도달한 환자비율, 공복혈장혈당 변화, 체질량지수, 안전성 및 내인성, 저혈당 발생률이었다. 대조군은 메트포르민 단독요법에 설포닐우레아를 추가한 환자군이었다.

총 336명의 환자들이 모집됐고, 50.3%는 남성이었고 평균 연령은 75.9세(±4.8세), BMI는 28.5kg/㎡(±4.1kg/㎡), 베이스라인 A1C는 7.9%(±0.5%), 평균 공복혈당은 167.8mg/dL(±33.1mg/dL)였다. 285명이 메트포르민 + 빌다글립틴 벙용요법을 시행받았다(245명 복합제, 40명 병용요법).

12주째 평가한 결과 평균 A1C는 0.97%, 공복혈당혈당은 42.8mg/dL, BMI는 0.69kg/㎡ 감소했다. 55.6%의 환자들이 A1C 7% 이하 수준에 도달했고, 20.4%는 A1C 6.5% 이하로 나타났다. 2명의 환자들이 3가지의 유해사건을 보고했다. 폐감염, 고열증, 변비였지만, 약물과는 연관성이 없었다. 저혈당은 1.2%의 환자들에서 발생했다.


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