PCI 후 이중항혈소판요법 기간 연장에 주목
PCI 후 이중항혈소판요법 기간 연장에 주목
  • 임세형 기자
  • 승인 2015.01.11 22:06
  • 댓글 0
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- 미국심장협회 연례학술대회 하이라이트
 

DAPT 연구, DES 후 DAPT 12개월 vs 30개월 비교

이중항혈소판요법(DAPT)에 초점을 맞춘 DAPT 연구에서는 경피적관상동맥중재술(PCI) 후 12개월 DAPT 시행보다 30개월로 연장한 결과 주요 심뇌혈관사건(MACCE) 위험도가 낮은 것으로 나타났다. 주요저자인 미국 브리검여성병원 Laura Mauri 박사는 “유럽심장학회(ESC) 가이드라인에서는 PCI 후 6개월 또는 12개월, 미국은 12개월을 권고하고 있지만, 이번 연구에서는 12개월 이상 시행했을 때 스텐트 혈전증 및 MACCE 위험도가 유의하게 낮았다”며 연구결과에 힘을 실었다.

연구 대상자는 약물용출스텐트(DES) 시술을 받은 이들로 평균 연령은 62세였고, 25%가 여성이었으며, 당뇨병 동반율은 31%였다. 또 무작위 배정 환자들 중 51%는 1개 이상의 스텐트 혈전증 위험요소를 동반하고 있었다(급성관상동맥증후군 26%, 급성ST분절상승 심근경색증 11%, 혈전 관련 병변 12%).
DES 약물별로 구분했을 때 47%는 에버롤리무스, 27%는 파클리탁셀, 13%는 조타롤리무스, 11%는 시롤리무스였다. 항혈소판제 전략에서는 65%가 클로피도그렐, 35%가 프라수그렐을 처방받았다.

양군 간 스텐트 시술길이는 27.7mm, 27.4mm로 차이가 없었다. 환자들은 12개월 동안 오픈라벨로 아스피린과 티에노피리딘계 제제(클로피도그렐 또는 프라수그렐)의 병용요법을 시행받았고, 12개월째 주요출혈, 심혈관사건 재발이 없었던 환자 9961명을 아스피린 + 티에노피리딘계 제제 또는 아스피린 + 위약 병용군으로 분류해 18개월동안 추가적으로 관찰을 진행했다. 종료점 평가는 약물중단 후 3개월째 시행했다.

분석결과 12개월부터 30개월까지 DAPT를 시행한 군은 위약군 대비 스텐트 혈전증 위험도가 71% 낮았고(0.4% vs 1.4%), MACCE 발생률도 각각 4.3% 대 5.9%로 30개월군이 29% 낮았다. 스텐트 혈전증 예방효과는 75세 이상 고령, 스텐트 혈전증 위험요소, 클로피도그렐 또는 프라수그렐, 스텐트 약물 종류에 상관없이 일관된 경향을 보였다. 하지만 여성, 당뇨병 동반환자에서는 혜택정도가 적었다.

MACCE 분석에서도 전반적으로 일관된 효과를 보였지만 고령, 당뇨병, 클로피도그렐, 조타롤리무스, 에버롤리무스 스텐트에서는 효과가 낮았다. 세부적으로 심근경색증 위험도는 53%, 비스텐트혈전성 심근경색증 위험도는 41%로 DAPT 30개월군에서 예방효과를 보였다. 단 출혈에서는 중증도~중증 출혈이 2.5% 대 1.6%로 DAPT 30개월군이 높았고, 모든 원인으로 인한 사망률은 2.3% 대 5%로 차이를 보였다. 이에 Mauri 박사는 “외상과 암이 모든 원인으로 인한 사망률 상승의 원인으로 생각된다. 양 군에서 새로운 암 발생률의 차이는 없었지만 회귀분석에서 양 군에 등록된 환자들의 암 유병률이 차이가 있을 수 있다”고 부연했다.

Mauri 박사는 “이번 연구에서 DAPT 장기간 전략이 심장발작과 혈전증 예방에 효과적인 것으로 나타났지만, 임상현장에서는 환자들의 개별적인 위험도를 고려해 DAPT를 시행해야 한다”고 당부했다.

스텐트혈전증·MACCE 위험 DES가 BMS보다 낮아
- DAPT 연구, DES vs BMS 비교 분석

DAPT 연구의 또다른 분석에서는 DES와 베어메탈 스텐트(BMS) 간 스텐트 혈전증과 MACCE 위험도를 비교했다. 결과적으로 DES 시술군에서 스텐트 혈전증과 MACCE 위험도가 낮았다. 연구를 발표한 미국 크리스트병원심혈관센터 Dean J Kereiakes 박사는 “BMS와 DES의 비열등성을 평가코자 했지만, 33개월째 스텐트 혈전증과 MACCE 발생률 비교결과 비열등헀고, 스텐트 혈전증은 33개월째 DES군의 위험도가 낮은 것으로 나타났다”고 정리했다.

이번 분석에서는 BMS 시술군도 DAPT 12개월군과 30개월군으로 분류해 DES 시술군과 스텐트 혈전증, MACCE 위험도를 비교했다. DAPT 연구 전체에서 12개월째 DAPT 12개월군과 30개월군으로 무작위 분류된 환자들은 DES군에서 9961명(12개월군 4941명, 30개월군 5020명), BMS군에서 1687명(12개월군 845명, 30개월군 842명)이었다.

DES와 BMS로 구분한 스텐트 혈전증 발생률을 비교했을 때 12개월째 평가에서는 DES군이 0.7%, BMS군이 1.68%로 양군의 위험도 차이(risk difference)는 1%였고, 33개월째 평가에서는 각각 1.7%, 2.61%로 1.05% 차이가 났다. MACCE는 12개월째 DES군 5.07%, BMS군 6.83%로 1.76%, 33개월째는 각각 11.37%, 13.24%로 1.83% 차이가 났다. 추가적으로 DES 종류별 스텐트 혈전증 위험도를 비교했을 때 파클리탁셀 용출 스텐트(PES)에서만 BMS 대비 증가했고(0.56%) 시롤리무스, 조타롤리무스, 에버롤리무스 용출 스텐트에서는 모두 감소했다(-1.1%, -1.17%, -1.5%). MACCE는 모든 DES에서 위험도가 적었고(-2.31%, -1.94%, -1.5%, -2.25%), 중등도~중증 출혈 발생률은 DES군이 4.04%, BMS군이 3.67%로 역전된 관계를 보였다.

한편 BMS군에서 DAPT 12개월 전략과 30개월 전략을 비교한 결과 스텐트 혈전증 위험도는 30개월군에서 51%, MACCE 위험도는 8%, 심근경색 위험도는 9% 낮춘 것으로 나타났다. 또 전반적인 뇌졸중 발생률은 30개월군에서 22% 높았지만, 허혈성 뇌졸중 위험도는 18% 낮았다.

이에 연구팀은 “BMS 시술군 분석에서도 12개월 이상 DAPT가 혜택을 보였다며, 30개월 이상의 DAPT 요법이 허혈성 사건에 대한 혜택을 줄 수 있을 것으로 보인다”고 평했다.

심부전 신약 LCZ696, 치료 효과 개선한 지표 도출

PARADIGM-HF 연구 세부 분석
안지오텐신수용체-네프릴리신억제제(ARNI) 계열의 새로운 심부전 치료제인 LCZ696은 AHA 2014에도 주목을 받았다.
유럽심장학회(ESC) 2014 연례학술대회에서는 LCZ696 주요 3상임상인 PARADIGM-HF 연구결과가 발표된 바 있다. 연구에서는 심장 박출계수 40% 이하인 NYHA Class II, III, IV 등급의 심부전 환자 총 8442명을 대상으로 안지오텐신전환효소억제제(ACEI)인 에날라프릴 1일 2회 10mg군(4212)과 LCZ696 1일 2회 200mg(4187명)을 비교한 결과 에날라프릴군 대비 LCZ696군이 심혈관원인 사망 위험도 20%, 심부전 입원율 21%, 모든 원인으로 인한 사망 위험도 16%를 감소시킨 것으로 나타났다. 연구는 효과를 입증해 27개월 시점에 조기 종료됐다.

AHA 2014에서는 여기에 더해 세부적으로 질환 진행에 대한 효과를 반영할 수 있는 지표들을 선택적으로 분석한 결과들이 발표됐다. 연구를 발표한 영국 글라스고대학 John JV McMurray 교수는 우선 2차 종료점 중 하나인 건강 관련 삶의 질 평가도구인 KCCQ(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire) 척도 평가결과를 제시했다.

분석결과 신체활동성 제한, 증상의 안전성, 빈도, 부담률 등에서 모두 LCZ696군이 개선된 것으로 나타났다. 환자가 느끼는 치료제의 효과, 삶의 질, 임상적 효과 평가에서도 동일한 결과가 제시됐다. 이와 함께 8개월 시점에서 NYHA class의 변화 정도를 평가한 데이터도 공개됐다. NYHA class 개선율은 LCZ696군에서 16.7%, 에날라프릴군은 14.9%로 LCZ696군의 개선율이 좋았고 악화된 비율도 각각 5.4%, 7%로 LCZ696이 혜택을 보였다.

치료 실패율에서도 LCZ696이 긍정적인 결과를 보였다. 치료 실패를 심부전 치료를 위한 새로운 치료전략의 추가, 정맥치료 시행, 1달 이상 이뇨제 용량 증가로 정의했을 때 양군 모두 15% 미만의 실패율을 보였고 LCZ69군은 에날라프릴군 대비 치료실패 위험도가 16% 낮았다.

또 심부전으로 인한 응급실 방문율도 34% 낮았고, 응급실 방문환자 수도 30% 적었으며 이는 심부전으로 인한 입원률 및 입원환자수 평가에서도 동일한 경향을 보였다(LCZ696군에서 각각 21%, 23% 감소). 추가적으로 중환자실에서 치료받은 환자수는 LCZ696군에서 13.1%, 에날라프릴군에서 14.8%였다.

한편 McMurray 교수는 LCZ696과 위약을 직접 비교한 연구가 없는 가운데 “에날라프릴과 위약을 비교한 SOLVD-T 연구와 칸데살탄과 위약을 비교한 CHARM-Alternative 연구를 PARADIGM-HF 연구와 종합분석한 결과 각각 위약군 대비 LCZ696이 위험도를 34%, 32% 감소시킨 것으로 나타났다”며 위약효과에 대한 논란을 일축했다.

고령환자에 저용량 아스피린 CVD 1차예방 효과 미흡

JPPP 연구
심혈관질환 1차예방에 대한 아스피린의 역할 논쟁이 ‘효과가 없다’는 방향으로 정리될 것으로 보인다.
JPPP 연구를 발표한 일본 신오야마시립병원 Kazuyuki Shimada 박사는 “심혈관질환 1차예방에 대한 아스피린의 역할에 대해서는 수년간 논의가 진행돼 왔다”고 배경을 밝히며 “이번 연구에서 고혈압, 이상지질혈증, 당뇨병 등 심혈관질환 위험인자를 동반한 고령 환자의 심혈관사건 1차예방에 아스피린은 주효한 효과를 보이지 못했다”고 정리했다.

JPPP 연구는 일본 내 1007개 의료기관에서 2005년 3월~2007년 6월 모집한 1만 4466명을 대상으로 한 대규모 연구다. 연구 대상자들은 60~85세면서 고혈압, 이상지질혈증, 당뇨병 중 1개 이상을 동반하고 있었다.

연구팀은 환자들을 무작위로 1일 1회 아스피린 100mg군과 비아스피린군으로 분류했다. 무작위 분류시점에서 환자들의 평균 연령은 70.6세, 여성은 57.8%, 고혈압 동반률은 85%, 이상지질혈증 동반률은 71.7%, 당뇨병 동반률은 33.9%였다. 전체 등록 환자 중 3가지 위험인자를 모두 동반한 이들은 80.4%였다.

1차 종료점은 치명적 또는 비치명적 심근경색증, 치명적 또는 비치명적 뇌졸중, 심혈관 사망이었고, 2차 종료점은 1차 종료점 세부사항들과 모든 원인으로 인한 사망이었다.

평균 추적관찰 기간은 5.02년이었다. 분석결과 1차 종료점 발생은 아스피린군(7220명)에서 193건, 비아스피린군(7244명)에서는 207건 발생해 유의한 차이를 보이지 못했다. 특히 뇌경색, 두개내출혈, 지주막하출혈, 심근경색증 등 치명적인 심혈관사건은 각각 56건으로 동일했다. 단 2차 종료점 분석에서 아스피린군의 비치명적 심근경색증 위험도는 47%, 일과성허혈발작 위험도는 43% 감소한 것으로 나타났다.

하지만 중증 두개외출혈 위험도는 85% 높았다. 게다가 위장관사건은 아스피린군에서 현저하게 높게 나타났다. 위장 및 복부의 불편감은 아스피린군에서 4.57%인데 비해 비아스피린군은 2.39%였다. 흉통은 2.76% 대 1.87%, 위십이지장궤양은 2.61% 대 1.24%였고, 위장관출혈 1.41% 대 0.42%, 미란성 위염 1.22% 대 0.55%로 차이를 보였다.

Shimada 박사는 “전반적인 평가에서 심혈관질환 위험인자를 동반한 고령 환자에서 저용량 아스피린이 죽상동맥경화성 사건 예방효과가 없었다”고 정리하면서도 “연구가 통계적 검증력을 가지기 전에 조기 종료돼 유의하지 않은 예후 차이가 나타났을 수 있다”며 가능성을 포기하지 않았다. 따라서 추가적인 분석을 진행한다는 계획이다.

고칼륨혈증 치료제 ZS 3상
- 2.2시간만에 칼륨수치 회복

HARMONIZE 연구
고칼륨혈증 치료제 신약이 3상임상에서 효과를 입증했다. HARMONIZE 연구 주요저자인 미국 성루크미드아메리카심장연구소 Mikhail Kosiborod 박사는 “심혈관질환 및 만성 신장질환을 악화시키고 치명적인 부정맥을 야기할 수 있는 고칼륨혈증 유병률이 증가하고 있는 가운데 임상현장에서 적용할 수 있는 적절한 치료전략은 없는 현황이다”며 연구의 의미를 강조했다.

새로운 약물은 소듐지르코니움사이클로규산염(Sodium Zirconium Cyclosilicate, ZS) 성분으로, 칼륨을 위장에서 수소와 나트륨으로 전환시키는 역할을 한다. 연구팀은 “ZS는 칼륨에 높은 선택성을 가지며 안정적이고 비수용성으로 수분으로 인해 확산되지 않는다”고 설명했다.

ZS의 칼륨수치 정상화 효과와 안전성을 평가한 HARMONIZE 연구는 다국가 다기관 무작위 이중맹검 위약 대조 3상임상으로 고칼륨혈증 병력이 있는 환자들을 대상으로 했다. 환자들은 칼륨 수치는 5.1mEq/L 이상으로 반복적인 채혈이 가능한 이들로 모집했다. 투석, 즉각적인 치료가 필요한 부정맥, 3개월 미만의 기대수명, 임신 등에 해당하는 이들은 배제했다.

연구에서는 1차적으로 오픈라벨로 2일간 1일 3회(TID) ZS 10g을 투여했고, 이후 이중맹검 무작위로 위약 1일 1회(QD) 투여군, ZS 5g QD군, ZS 10g QD군, ZS 15g QD군으로 구분했다. 1차 종료점은 무작위 후 8~29일째 평균 혈청 칼륨 수치의 변화였다. 세부적으로는 오픈라벨 단계에서 베이스라인 대비 혈청 칼륨 수치의 변화, 24시간 및 48시간 평가에서 정상 칼륨 수치를 보인 환자의 비율, 정상 칼륨 수치로 회복되기까지의 시간을 평가했고, 무작위 기간에는 8~29일 평균 칼륨 수치 5.1mEq/L 미만인 환자비율을 평가했다. 여기에 더해 안전성과 내인성도 평가했다.

총 425명을 평가했고, 무작위 분류 시점에서는 237명을 분석했다. 환자들은 위약군 85명, ZS 5g군 45명, ZS 10g군 51명, ZS 15g군 56명으로 나눠 비교했다. 오픈라벨 시기 분석결과 평균 베이스라인 칼륨 수치는 5.55mEq/L였고, 1, 2, 4시간째 평가했을 때 각각 0.2mEq/L, 0.4mEq/L, 0.5mEq/L 감소했다. 칼륨 수치가 정상수준으로 회복되기까지 소요된 시간은 2.2시간이었다. 24시간째 평가에서 84%의 환자들이, 48시간째 평가에서 98%의 환자들이 정상화됐다. 이와 함께 칼륨수치 정상화는 베이스라인 칼륨 수치에 상관없이 일관된 효과를 보였다.

무작위 시기 8~29일 평균 칼륨 수치의 변화를 평가했을 때 위약군은 5.55mEq/L에서 5.06mEq/L로 거의 변화가 없었던 데 비해 ZS 5g군은 5.53mEq/L에서 4.75mEq/L, ZS 10g군은 5.58mEq/에서 4.51mEq/L, ZS 15g군은 5.55mEq/L에서 4.37mEq/L으로 감소됐다. 이와 함께 칼륨 수치가 5.1mEq/L 미만에 도달한 비율은 각각 46%, 80%, 90%, 94%였다.

안전성에서도 위약군 대비 모든 ZS군에서 위장관 유해사건 발생률이 낮았고 중증 유해사건은 없었다. 또 혈청 나트륨, 마그네슘, 칼슘, 소변나트륨배출량, 심박 또는 혈압, 체중, 심전도에도 변화가 없었다. 단 부종의 경우 ZS 15g에서만 높게 나타났고, 저칼륨혈증은 ZS 10g, 15g군에서 높게 나타났다.

한편 연구팀은 입원 환자, 치명적인 부정맥 환자, 투석환자가 배제됐다는 점, 종료점이 사망률 또는 임상적 사건이 아니라 칼륨 수치였다는 점은 제한점으로 제시했다.


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