폐경호르몬요법 임상시험 인지도와 임상현장 처방률 간 연관성 평가
최근 폐경호르몬요법 관련 임상시험에서 다양한 세부적인 결과들이 제시된 가운데 미국 예일의대 Hugh S. Taylor 교수팀은 임상시험에 대한 지식 정도와 실제 임상현장에서의 처방률 간 상관관계를 평가한 연구를 발표해 관심을 모았다.

Taylor 교수는 “WHI 연구 등 대규모 임상시험에 대한 지식이 있는 의사들이 폐경호르몬요법 처방률이 높은지를 평가했다”며 연구의 목적을 밝혔다. 연구에서는 미국 내 산부인과 전문의들과 1차 의료기관 의사들을 대상으로 폐경호르몬요법 관련 대규모 임상시험에 대한 지식 정도와 처방경향을 평가했다.

무작위 임상시험에 대한 파악 여부는 9개의 질문을 통해 평가했고, 처방경향에 대해서는 6개의 사례연구를 통해 평가했다. 점수가 높을수록 무작위 임상시험에 대해서 잘 알고 있고 처방경향이 높은 것으로 구분했다.

설문조사를 시행한 의사들은 총 501명으로 평균연령은 51세, 여성은 26.9%였고, 산부인과 전문의는 49.9%였다. 평균 임상진료 기간은 19년이었다.

설문조사 결과 폐경호르몬요법 관련 임상시험에 대한 파악 평가에서 평균 점수는 3.8점(9점 만점)이었고, 처방경향은 평균 24.5점(42점 만점)으로 나타났다. 분석결과 임상시험에 대한 지식과 처방경향은 통계적으로 유의하게 연관성이 있는 것으로 나타났다. 임상시험에 대한 지식정도가 높은 이들은 처방경향이 높았고, 특히 산부인과 전문의에서 더 높게 나타났다.

임상의의 성별, 임상현장 근무기간 등에 따른 연관성은 다양한 경향을 보였다. 남성 의사가 여성 의사에 비해 임상시험 지식 정도는 높지 않았지만 처방경향은 높았다. 또 임상현장 근무기간이 길수록 지식정도는 유의하게 높았지만, 처방경향은 강하지 않았다. 하지만 연구팀은 “예상대로 폐경호르몬요법 처방률이 높은 의사들은 임상시험 관련 지식수준이 높은 것으로 나타났다”며 “폐경호르몬요법에 대한 대규모 임상시험 결과는 처방률에 긍정적으로 영향을 미치고 나아가서 폐경증상 관리에도 도움이 된다”고 말했다.
한편 산부인과 전문의들은 1차 의료기관 의사들보다 지식수준과 처방경향이 높은 것으로 나타났다.

WHI 연구 이후 비승인 요법 증가 승인받은 폐경호르몬요법은 감소
폐경호르몬요법에 관한 주요 임상인 WHI 연구결과 발표 이후 임상현장의 호르몬요법 사용량에 변화가 있는 것으로 나타났다.

미국 제약사인 TherapeuticsMD의 Sebastian Mirkin 박사팀은 WHI 연구 이후 미국 내 폐경호르몬요법 사용 추이를 분석한 연구를 발표, “미국식품의약국(FDA)의 승인을 받은 호르몬요법 처방량은 감소했지만, 비승인 호르몬요법의 사용량은 증가한 것으로 나타났다”고 밝혔다.

연구에서는 WHI 연구가 발표된 후 2013년까지 FDA 승인 및 비승인 폐경호르몬요법의 사용량 변화를 파악하고자 했다. Mirkin 박사는 “이전 보고에서 WHI 연구가 발표된 후 FDA에서 승인받은 폐경호르몬요법의 사용률이 감소하는 추이를 보인다는 점은 보고된 바 있지만, FDA 승인을 받지 않은 폐경호르몬요법 사용률에 대해서는 자료가 거의 없었다”며 연구의 의의를 설명했다.

이에 FDA 승인여부에 상관없이 전반적인 폐경호르몬요법의 사용변화를 파악하기 위해 이번 연구에서는 Source Healthcare Analytics의 1998~2013년 처방자료, Rose Research에서 진행한 2014년 설문조사 결과, US Census 2013년 자료를 분석했다. Rose Research 조사에서는 9만 210명의 40세 이상 여성들을 대상으로 진행해 1만 7897명의 답변을 확보했다. 이들 중 2044명은 폐경호르몬요법을 경험했거나 사용하고 있다고 답했다.

분석결과 40~84세 여성의 FDA 승인 및 비승인 폐경호르몬요법 총사용률은 5%로 나타났다. 연령대별 분석에서 40~54세의 여성들의 폐경호르몬요법 사용률은 6.5%, 60~84세에서는 4%, 55~59세에서는 2.9%로 나타났다. 전반적으로 폐경호르몬요법 사용 경험률은 75~84세에서 24%로 가장 높았고, 55~59세가 7.7%로 가장 낮았다. 40~54세는 13.5%로 나타났다.

이런 현황에서 2002년 WHI 연구 발표 이후 FDA 승인 폐경호르몬요법의 사용률은 11%에서 3%로 감소했지만, 비승인 호르몬요법 사용률은 40~84세에서 2% 이상으로 나타났다.

이에 연구팀은 “WHI 연구 발표 이후 전반적으로 비승인 호르몬요법의 사용량이 증가한 경향을 보였다”며 “FDA 비승인 호르몬요법이 미국 내 호르몬요법 사용량의 40%를 차지하는 것으로 나타났다”고 정리했다.

파록세틴 효과 입증, 혈관운동증상 개선 24주 지속
폐경 여성의 혈관운동증상 치료제로 승인 받은 파록세틴의 효과가 24주째까지 지속되는 것으로 나타났다.

미국 콜롬비아여성건강센터 Daivid Portman 박사팀은 “파록세틴 7.5mg이 중등도~중증 폐경 관련 혈관운동증상 관련 임상에서 빈도와 중증도에 유의한 차이를 보인 가운데 이번 연구에서는 효과발현 시간과 지속기간에 대해 평가했다”며 연구의 배경을 밝혔다.

이번 연구에서는 파록세틴 7.5mg에 대한 2개의 다기관 이중맹검 무작위 위약군 대조임상을 분석했다. 각각 12주, 24주 간 진행한 연구로 초기 1, 2주 평가결과 혈관운동증상의 빈도와 중증도에서 통계적으로 유의한 차이를 보인 바 있다.

연구팀은 중등도~중증 혈관운동증상을 보이는 40세 이상 폐경여성을 대상으로 12일 단일맹검 위약군 임상을 진행했다. 1차 종료점은 4주, 12주째 중등도~중증 혈관운동증상의 빈도와 중증도의 변화였다. 연구에서는 빈도와 중등도 50% 이상의 감소를 종료점 도달로 정의했다. 12주째 분석은 606명, 24주째 분석은 568명을 대상으로 진행했다. 카플란-메이어 분석결과 위약군 대비 3주 이상 혈관운동증상이 50% 이상 개선된 비율은 파록세틴 7.5mg군에서 높았다.

단 효과지속기간 기준을 3주로 설정했을 때는 파록세틴이 위약군 대비 유의하게 8주까지 효과가 지속되는 것으로 나타났지만, 효과지속기간 기준을 8주로 설정했을 때는 양 군 모두에서 이를 달성한 환자가 없었다.

오스페미펜, 생식기 증상에만 효과, 혈관운동 증상 개선효과는 미흡
이번 학술대회에서는 2013년 FDA로부터 중등도~중증 성교통 치료제로 승인받은 오스페미펜(ospemifene)에 관련된 추가분석자료와 적응증 확대를 위해 시행한 연구들도 모습을 보였다.

연구결과 외음부 및 질수축(VVA) 증상에서는 유의한 증상개선 효과를 입증했지만, 혈관운동증상에는 효과가 없는 것으로 나타났다. 먼저 오스페미펜의 VVA 중증도 개선효과에 대해서는 캘리포니아대학 Risa Kagan 교수팀이 2개의 3상임상을 분석한 결과를 발표했다.

첫 번째 임상시험에서는 무작위로 오스페미펜 30mg/day군, 60mg/day군, 위약군으로 분류해 12주간 평가했다. 두 번째 임상시험에서는 12주간 오스페미펜 60mg/day군과 위약군의 효과 및 안전성을 12주간 평가했다.  환자들은 VVA로 진단받은 40~80세 폐경여성들로, 베이스라인에서 환자들은 증상을 자가보고 형식으로 기록했다. 추가적으로 연구팀은 4주 또는 12주째 증상의 중증도 변화를 평가했다.

첫 번째 연구에서 오스페미펜 60mg/day군 276명, 위약군 268명을 비교한 결과 12주 시점의 성교통, 질건조증 등 예후에서 뛰어난 효과를 보였다. 성교통의 경우 오스페미펜군에서 -1.19, 위약군에서 -0.89 중증도 감소가 나타났고, 질 건조증도 각각 -1.26, -0.84 감소했다. 4주째 성교통 또는 질 건조증 중증도도 감소한 경향을 보였지만 통계적으로 유의한 변화는 없었다.

두 번째 연구에서 919명을 대상으로 분석한 결과에서도 12주째 오스페미펜군에서 성교통 중증도가 유의하게 감소했고, 4주째 평가에서도 환자 수의 차이를 보였다. 하지만 이 연구에서도 질 건조증에 대해서는 4주, 12주째 통계적으로 유의한 차이는 없었다.

이에 연구팀은 “전반적으로 오스페미펜 60mg/day는 VVA 증상을 개선시켰고 자가보고에 관계없이 혜택을 보였다”며 혜택을 강조했다. 하지만 혈관운동증상에 대해서는 유의한 효과를 보이지 못했다. 버지니아대학 JoAnn V. Pinkerton 교수는 “선택적에스트로겐수용체조절제(SERM)는 혈관운동증상을 증가시키는 것으로 보고됐다. 이에 이번 연구에서는 폐경여성의 혈관운동증상에 대한 오스페미펜 1일 60mg의 효과를 평가코자 했다”며 오스페미펜의 적용범위 확대를 염두에 뒀다는 점을 밝혔지만, 결과적으로 위약군 대비 안면홍조증의 발생률이 높았다.

연구에서는 위약군을 대상으로 한 2개의 무작위 대조군 임상시험과 랄록시펜(raloxifene)을 대상으로 한 무작위 임상에서 혈관운동증상 개선에 대한 오스페미펜 1일 60mg의 효과를 평가했다. 안전성은 40~80세의 폐경여성을 대상으로 한 4개의 RCT에서 분석했다.

오스페미펜군 1242명과 위약군 924명을 비교한 결과에서는 6주째 혈관운동증상 개선효과는 유사했다. 오히려 빈도와 중증도의 평균 감소폭은 위약군에서 더 컸다. 또 안면홍조증으로 인해 약물복용을 중단한 비율이 오스페미펜군 1%, 위약군 0.3%로 오스페미펜군이 높았고, 치료관련 유해반응도 각각 8.5%, 3.2%로 오스페미펜군에서 높게 나타났다. 베이스라인의 연령, 인종, BMI, 산부인과적 병력 등은 차이가 나지 않았다. 평균연령은 59세였고, 대부분 백인이었으며 BMI는 26kg/㎡였다. 또 안면홍조증은 60%의 환자들에서 나타났고 30%는 중등도~중증이었다.

연구팀은 “이 분석에서는 연구 시작 전 6개월 간 호르몬요법을 중단했다는 점이 안면홍조증 발생의 주요한 예측인자로 나타났다”며 “6개월 내 호르몬요법을 중단하지 않은 이들을 대상으로 분석했을 때는 오스페미펜군과 위약군 간 안면홍조증 발생률에 통계적으로 유의한 차이는 없었다”고 밝혔다. 추가적으로 베이스라인의 안면홍조증 중증도는 연구기간 중 안면홍조증의 중증도에 유의한 연관성을 보였고, 안면홍조증 유지기간(1개월 중 평균 발생 일수) 역시 중증도에 연관성을 보였다. 랄록시펜 60mg과 비교한 연구에서도 오스페미펜은 통계적으로 유의한 효과차이를 보여주지 못했다.

이에 연구팀은 “오스페미펜이 6개의 RCT에서 위약군 대비 안면홍조증 발생률이 더 높았고, 6개월 동안의 호르몬요법 중단이 안면홍조증의 유의한 예측인자로 나타났으며 랄록시펜과 비슷한 혈관운동증상 개선을 보였다”고 연구결과를 요약했다.

합성에스트로겐+바제독시펜 복합제, SMART 연구로 효과·지속 입증
폐경여성 혈관운동증상 치료제 및 골다공증 예방약물로 2013년 FDA의 승인을 받은 합성 에스트로겐(CE) + 바제독시펜(BZA) 복합제(두아비, DUAVEE)에 대한 추가분석 결과들도 발표됐다.

미국 캘리포니아대학 Risa Kagan 교수팀은 CE + BZA 복합제의 주요 임상인 SMART 연구 시리즈 분석을 통해 투여시기와 지속효과를 평가했다. 5개의 SMART 연구에서 CE 0.45mg + BZA 20mg과 CE 0.625mg + BZA 20mg은 위약군 대비 통계적으로 유의한 효과 차이와 효과 지속을 보인 바 있다. 이에 이번 연구에서는 임상적 예후에 대해 각 임상시험 별 평가기간에 따라 분석했다.

SMART-1, -2 연구에서는 안면홍조증의 빈도 및 중증도 감소효과를 12주째까지 주 단위로 평가했다. 골밀도는 SMART-1 연구에서 요추, 둔부, 대퇴경골, 전절의 골밀도를 6, 12, 18, 24개월째 평가했고, SMART-4 연구에서는 12, 24개월, SMART-5에서는 6, 12개월째 평가했다. 외음부 및 질수축(VVA) 관련 효과는 SMART-1 연구에서는 1, 12, 18, 24개월째, SMART-3 연구에서는 4주, 12주째에 평가했다. 폐경 관련 삶의 질은 SMART-1 연구에서는 3, 6, 12, 18, 24개월째, SMART-5 연구에서는 3, 12개월째 평가했다.

분석결과 안면홍조증 발생빈도는 SMART-1, -2 연구에서 CE 0.625mg + BZA 20mg군은 2~3주째, CE 0.45mg + BZA 20mg군은 3~4주째 효과가 나타났다. 안면홍조증 중등도는 두 용량군 모두에서 3~6주째 효과가 나타나 24개월까지 지속됐다. 요추, 둔부, 전절 골밀도의 유의한 변화는 6개월 또는 12개월째 나타났고 연구종료 시점인 12개월 또는 24개월째까지 지속됐다.

대퇴경부 골밀도의 유의한 변화는 SMART-1 연구 외 모든 연구에서 6개월 또는 12개월째 나타났다. 5년 미만의 폐경, 골감소증, 1개 이상의 골다공증 위험요소 중 하나에 해당하는 이들을 대상으로 한 하위연구에서는 CE 0.45mg + BZA 20mg가 12~24개월째 유의한 차이를 보였고, 5년 이상 폐경기간과 1개의 골다공증 위험요소가 동반된 이들에서는 두 용량 모두 유의한 효과를 보였다.

VVA 관련 예후평가에서는 SMART-3 연구에서는 CE 0.625mg + BZA 20mg이 12주째, SMART-1 연구에서는 CE 0.45mg + BZA 20 mg이 12개월째, CE 0.625mg + BZA 20mg은 12~24개월째 효과를 보였다.

전반적인 폐경 관련 삶의 질과 혈관운동증상은 두 용량 모두 효과를 보였고, SMART-1 연구에서는 3~24개월, SMART-5 연구에서는 3~12개월 효과를 보였다.

이와 함께 폐경 관련 삶의 질은 SMART-5 연구에서 CE 0.45mg + BZA 20mg군이 3개월째 혜택을 보였고, SMART-1 연구에서는 두 용량 모두 수면장애도 4, 5주째 개선시킨 것으로 나타났고, 수면 중 낙상, 수면시간 에서도 유의한 차이를 보였다.

이에 연구팀은 “CE + BZA 두 개 용량 모두 위약군과 한 임상시험에서 대부분의 종료점에서 유의한 효과를 입증했고 높은 지속시간이 잘 유지되는 것으로 나타났다. 또 효과발현시간은 CE + MPA와 유사했다”고 부연했다. 하지만 이와는 별도로 발표된 체중감소 관련 평가에서는 유의한 혜택을 보이지 못했다. 캐나다 마니토바대학 Denise Black 교수팀은 5개의 SMART 연구 시리즈를 통해 CE + BZA의 체중감소 효과를 평가코자 했다. 40~75세 폐경여성을 CE 0.45mg + BZA 20mg(1607명), CE 0.625mg + BZA 20mg(1598명), 위약군(1256)명으로 분류해 12주 이상 2년 이하 체중의 변화와 기저시점 대비 BMI 변화를 평가했다.

연구결과 CE + BZA 치료는 위약 대비 유의한 체중 및 BMI 변화를 보이지 못했다. 모든 환자군에서 체중 변화는 1kg 미만이었다. 과체중으로 전환된 이들을 분석한 결과에서도 CE 0.45mg + BZA 20mg군에서 14.7%, CE 0.625mg + BZA 20mg군에서 14.3%, 위약군 14.7%였고, 비만은 각각 10.5%, 12.8%, 15.1%로 세 군에서 비슷했다. 반대로 체중이 감소돼 미달로 전환된 이들은 1%, 1.2%, 0.7%였고, 정상체중으로 전환된 이들은 13%, 15.9%, 15.7%, 과체중은 22.3%, 22.3%, 18.3%였다. 가장 큰 폭으로 전환된 이들은 7% 전후였다. 추가적으로 체중과 BMI의 변화로 인한 안면홍조증의 빈도와는 연관성이 없었다.

혈청 페리틴 폐경 후 증가 골밀도와는 연관성 없어
폐경여성의 주요 질환 중 하나인 골다공증에 대한 연구도 다수 발표됐다. 그 가운데 세브란스병원 산부인과 서석교 교수의 연구도 포함돼 있다. 서 교수는 우리나라 국민건강영양조사 결과를 기반으로 혈청 페리틴과 골밀도 간 연관성을 평가한 연구를 발표했다.

서 교수는 “폐경으로 진행됨에 따라 혈청 에스트로겐은 감소하고 혈청 페리틴은 증가한다는 점은 알려져 있다”고 전제하며 “감소된 에스트로겐이 골건강에 미치는 결정적인 영향에 대해서는 잘 알려져 있지만 폐경 전후 혈청 페리틴과 골밀도 간 연관성에 대한 자료는 부족한 상황이다”고 문제를 제기했다.

이에 연구에서는 국민건강영양조사 2006~2010년에 포함된 7305명의 자료를 기반으로 혈청 페리틴 수치와 골밀도 간 연관성을 폐경 전후에 따라 분석했다. 전체 대상자들 중 폐경 전 여성은 4229명, 폐경 후 여성은 3076명이었다. 골밀도는 X-ray 흡광분석법으로 평가했고, 혈청 페리틴 수치는 화학발광 면역에세이로 분석했다.

우선 폐경 후 여성들의 평균 혈청 페리틴 수치는 폐경 전 여성들보다 더 높게 나타났다. 이는 양군의 연령대가 같아도 일관되게 나타났다. 하지만 골밀도와의 연관성 분석에서는 폐경 전 여성의 요추 골밀도에서만 연관성이 나타났다. 폐경 전 여성의 요추 골밀도 수치는 혈청 페리틴이 증가함에 따라 감소했지만 대퇴골, 대퇴경골의 골밀도 수치와 혈청 페리틴 수치 간 연관성은 없었고, 폐경 후 여성에서는 대퇴골, 대퇴경골, 요추 골밀도 모두에서 연관성을 보이지 않았다.

이에 서 교수팀은 “혈청 페리틴의 증가는 폐경 전 여성의 골밀도와 유의한 연관성을 보였지만, 폐경 후 여성에서는 연관성이 없었다”고 정리했다.

폐경여성 골다공증 선별검사 검진율 낮고 예측도도 높지 않아
폐경여성의 골다공증 예방을 위한 전략을 재고해야 한다는 의견도 제시됐다. 미국 리딩병원 Xuezhi Jiang 박사팀은 “미국질병예방특별위원회(USPSTF)가 65세 미만 폐경 여성들을 대상으로 골다공증 선별검사를 권고했지만, 실제 이 선별검사 전략의 예측도가 낮다”고 지적했다. 이와 함께 “65세 미만 폐경여성들은 골밀도 평가없이 FRAX로 평가했을 때 골다공증성 골절 10년 위험도가 9.3% 이상이다”며 이들에 대한 정확한 예방전략의 필요성을 강조했다.

이번 연구에서는 USPSTF 전략의 50~64세 여성 대상 골다공증 위험도 판별능력을 평가했다. 2007년 1월~2009년 3월 50~64세 폐경 여성들 중 에너지 X-ray 흡광분석법(DXA) 선별검사를 받은 이들을 모집했고, 이들에 대한 연령, 몸무게, 신장, 인종, 50세 이후 쇠약성 골절 병력, 스테로이드 사용력 또는 장기간 사용, 흡연, 류마티스관절염 약물치료력 등을 평가했다. DXA 검사결과는 표준 검사전략으로 민감도, 특이도, 양성예측률, 음성예측률 등에서 예측 정확도를 보였다.

50~64세 폐경 여성 445명 중 38명은 DXA 검사결과 골다공증으로 진단받았고, T-score -2.5 이하였다. 하지만 USPSTF에서 제시한 전략으로 골밀도 검사를 받은 이들은 38명 중 9명에 불과했다. 이와 함께 USPSTF 검진의 민감도, 특이도, 양성예측률, 음성예측률은 각각 24%, 83%, 12%, 92%로 나타났다.
이에 연구에서는 “USPSTF 전략이 50~64세 여성의 골다공증을 약 25% 밖에 검진해내지 못했고, 검사의 예측 정확도도 기존 전략에 비해 그리 높지 않다”고 정리했다.