LCZ696이 15년만에 심부전 환자의 사망률을 개선해 주목을 받고 있는 가운데 약물의 한계점도 뜨거운 논쟁거리다.

연구가 엄청난 결과를 보여줘서일까? 일단 LCZ696의 효과를 성공적으로 이끈 PARADIGM-HF 연구의 디자인이 주요 타깃이 되고 있다.

이번 연구의 디자인을 보면 시작부터 2주간은 모든 환자에게 에날라프릴 10mg을 1일 2회 요법으로 투여하고 이후 LCZ696 100mg 1일 2회 요법을 1~2주간 투여한다.

이후 다시 용량을 높여 LCZ696 200mg 1일 2회 요법을 2~4주간 투여한 후 본격 연구인 이중 맹검에 들어가는 매우 독특한 디자인을 쓰고 있다.

왜 이러한 디자인을 섰는지는 알 수 없지만 현재로서는 시험약물과 대조약물을 단일맹검 과정에서 투약함으로서 결과적으로 두 약제의 순응도만 좋은 환자들만 대상으로 한 것이 아니냐는 지적을 피할 수 없는 상황이다. 순응도는 약물효과와 관련이 있기 때문에 효과가 과장됐을 수 있다는 해석도 가능하다.

연세의대 강석민 교수(심부전센터장)는 "순응도가 떨어진 환자를 제외하기 위한 디자인이라는 지적이 있는게 사실이다"고 말했다.

또 다른 한계점은 약물 용량이다. LCZ696은 네프릴리신과 발사르탄의 복합제인데 이번 연구에사 사용한 200mg을 두 성분별로 분해하면 발사르탄의 경우 320mg에 해당되는 약물을 사용한 것이다.

반면 대조군의 약물은 에날라프릴 10mg을 1일 2회 요법을 복용한 것이라서 애초부터 다윗과 골리앗이라는 싸움이었다는 지적도 나오고 있다.

저혈압이 LCZ696  환자에서 더 많이 나온 것도 강력한 약물을 섰기 때문이라는 추정이 가능하다. 이번 연구에서 이상반응을 보면 저혈압 증상이 통계적으로 유의하게  LCZ696군에서 더 많았다.

저혈압 증상이 나타난다는 것은 혈압강압의 강도가 세다는 점이고 이는 과량의 혈압약이 들어갔을 가능성과 이로 인해 혈압이 낮은 환자에서는 투약이 어려운 한계가 있다.

안전성도 좀 더 지켜봐야한다는 입장이다. 이번 연구는 뛰어난 효과로 윤리적 차원에서 조기 종료됐다. 그로인해 장기간의 안전성은 검증은 실패한 셈이다. 따라서 환자들이 약물을 장기적으로 복용했을때 어떤 이상반응이 나타날지는 미지수다.

이러한 이슈는 PARADIGM-HF 연구 발표 이후 나온 논쟁들로 국내에서도 회자되고 있다. 연세의대 강석민 교수는 "연구가 성공적으로 나온 것은 반가운 일이지만 여러가지 한계점이 지적되고 있는 만큼 추가 연구나 새로운 분석 연구를 통해 증명돼야할 것이다"고 말했다.