노바티스가 개발한 심부전 신약인 'LCZ696'이 PARADIGM-HF라는 연구명 처럼 향후 심부전 치료에 있어서 패러다임 변화를 일으킬지 관심이다.

LCZ696은 기존의 심부전 사망률 감소가 입증된 안지오텐신 수용체 억제제인 발사르탄과 네프릴리신 억제제가 하나의 정제로 결합된 약물인데 최근 대규모 3상임상에서 가능성이 확인됐다.

그 결과가 얼마전 미국 보스톤에서 열린 미국심장협회 연례학술대회(AHA)에서 대대적으로 발표되면서 큰 화제를 모았다.

지금까지 많은 약물들이 심부전 환자의 임상적 개선을 입증하기 위해 시도됐지만 모두 실패로 끝났다. RENEWAL, ENABLE, OVERTURE, EVEREST, PROTECT, ASCEND-HF  등이 실패로 기록됐는데 때문에 심부전 약물은 개발하기 가장 어려운 분야로 굳어져왔다.

이 와중에 LCZ696이 유일하게 성공하면서 군계일학으로 주목받고 있는 것이다.

어떤 환자들이 PARADIGM-HF 연구에 참여했나

LCZ696의 랜드마크 연구인 PARADIGM-HF 연구의 성공으로 환자 참여군, 연구 디자인등 연구 모든 것이 관심의 대상이다.

먼저 이 연구에는 좌심실수축기능이 손상된 (NYHA class II-IV, 좌심실박출률 40% 이하) 심부전 환자가 참여했다.

연구 디자인은 연구 시작부터 2주간은 모든 환자에게 에날라프릴 10mg을 1일 2회 요법으로 투여하고 이후 LCZ696 100mg을 1일 2회 투여법을 1~2주간, 이후 다시 용량을 높여 LCZ696 200mg을 1일 2회 투여법을 2~4주간 투여한 후 이중 맹검에 들어갔다. 매우 독특한 디자인이다.

이후  8399명의 환자를 무작위로 선별해 LCZ696 200mg을 1일 2회 용법군과 에날라프릴 1일 2회 용법군으로 나눠 1차 종료점으로 심혈관 사망 또는 심부전 입원률을 관찰했다.

그 결과, LCZ696 200mg을 1일 2회 용법군의 1차 종료점은 발생률은 914건인 반면, 에날라프릴 1일 2회 용법군에서는 1117명이 발생해, 커플란 메이어 분석을 통한 상대적 위험이 LCZ696에서 20% 감소한 것으로 나타났다(HR=0.80, P=0.0000002).

이번 연구에서 나타난 이상반응은 대부분 유사하게 나타났지만 마른기침이 에날라프릴군에서 통계적으로 유의하게 높았고(474명 vs 601명), 신장애로 인한 약물중단에서 차이를 보였다(29명 vs 59%).

LCZ696에서는 저혈압이 나타나면서 약점을 드러냈다. LCZ696군에서 588명이 있었으며, 에날라프릴군에서는 388명으로 통계적으로 유의한 차이였다.

그럼에도 불구하고 전반적으로 심부전 환자의 사망률을 개선시켰다는 점에서는 높은 점수를 받았다.

한편 이번 연구를 위약과 대조한 추정연구 결과도 나와 눈길을 끈다. 에날라프릴의 심부전 효과를 입증한 SOLVD-T 연구를 통해 LCZ696의 효과를 분석했을 때  위약대조 무려 34%의 심혈관 사망을 줄였으며, 또한 칸데살탄의 심부전 효과를 입증한 CHARM-Alternative 연구에서는 32%를 줄인 것으로 평가받았다.

연세의대 유병수 교수(심혈관센터 소장)는 "심부전은 기존 치료제로도 약 30% 사망률 감소가 있는데 LCZ696은 여가에 추가적으로 심혈관 사망률을 20% 낮춰주고, 입원률 또한 21%를 감소시켜줘 향후 환자들의 삶의 질 향상을 예고하고 있다"면서 "15년 만에 나온 만큼 미국에서도 신속승인 심사가 진행되고 있으며, 향후 지침에서도 중요한 변화가 예상된다"고 강조했다.