고혈압 환자에서 병용요법의 혈압강하 효과는 물론 심혈관질환 예방효과까지 확인한 연구들로 인해 항고혈압제 병용의 시기 및 조합에 대한 논의가 활발하다. 항고혈압제 병용요법은 이미 대세를 이루고 있는 형국이다. 70% 이상의 고혈압 환자들이 병용요법의 대상이라는 연구결과도 있다.

병용요법의 큰 흐름 속에서 이제 임상의들에게 제시돼야 할 컨센서스는 얼마나 신속하게 병용을 실시하느냐와 어떤 약제들을 조합하느냐로 귀결된다. 이에 대해서는 ASCOT-BPLA, ADVANCE, ACCOMPLISH, ACCELERATE, HIJ-CREATE, NAC-MD-01 연구 등을 통해 어느 정도 답을 얻을 수 있을 것으로 보인다. 

ASCOT-BPLA와 ACCOMPLISH에서는 칼슘길항제(CCB)와 안지오텐신전환효소억제제(ACEI), ADVANCE는 ACEI와 이뇨제, ACCELERATE는 CCB와 레닌억제제, HIJ-CREATE는 CCB와 안지오텐신수용체차단제(ARB), NAC-MD-01 연구에서는 베타차단제(BB)와 ARB의 효과를 다루고 있다.

또한 ACCELERATE 연구에서는 고혈압 환자의 첫 약물치료를 병용요법으로 시작한 결과, 단독요법에 비해 혈압강하 효과가 월등히 뛰어난 것으로 확인됐다.

여기에 지난 2010년 발표된 미국고혈압학회(ASH)의 ‘고혈압 환자에서 병용요법’ 가이드라인은 항고혈압제 병용의 최적 조합에 대한 힌트를 제공하고 있다. 가이드라인은 단독요법에 비해 추가 혈압강하 효과가 충분히 확인된 병용의 조합으로 ACEI와 이뇨제, ARB와 이뇨제, ACEI와 CCB, ARB와 CCB를 꼽았다. 더불어 추가효과가 부분적으로 확인된 병용선택으로는 BB와 이뇨제, 디하이드로피리딘계 CCB와 BB, CCB와 이뇨제, 레닌억제제와 이뇨제, 레닌억제제와 ARB를 들었다<표>.

RAAS억제제와 이뇨제
ACEI, ARB, 레닌억제제로 대변되는 RAAS억제제와 저용량 티아지드 이뇨제의 병용을 통해 추가적인 혈압강하 효과를 충분히 담보할 수 있다. 이뇨제는 초기치료 단계에서 RAAS(레닌·안지오텐신·알도스테론시스템)를 활성화시켜 혈관수축과 염분 및 수분저류(salt & water retention)를 야기한다.
RAAS억제제를 추가하면 이러한 이뇨제의 약리학적 보상반응(compensatory response)을 상쇄시킨 상태에서 강압효과를 늘릴 수 있다는 것이다. 선택에 있어서는 ACEI 또는 ARB와 이뇨제의 조합이 선호된다. ADVANCE 연구에서는 ACEI와 이뇨제 병용조합의 우수한 심혈관사건 감소효과가 입증됐다.

RAAS억제제와 CCB
가이드라인은 “ACEI 또는 ARB의 추가를 통해 CCB의 내약성 프로파일을 유의하게 개선할 수 있다”며 “이들 약제의 병용으로 충분한 추가적 혈압강하 효과를 얻을 수 있다”고 밝혔다. RAAS억제제는 항교감신경 효과를 통해 디하이드로피리딘 CCB에 동반될 수도 있는 심박동 증가를 완화시키며, 말초부종 역시 부분적으로 누그러뜨린다는 설명이다. ACEI와 CCB의 병용효과는 ASCOT-BPLA와 ACCOMPLISH 연구를 통해, ARB와 CCB 조합의 효과는 HIJ-CREATE 연구에서 밝혀진 바 있다.

ACCOMPLISH 연구에서는 심혈관 고위험군 환자에서 고정용량 ACEI + CCB와 ACEI + 이뇨제의 효과를 비교한 결과, 두 그룹 간 대등한 혈압강하에도 불구하고 ACEI + CCB군에서 상대적으로 유의한 심혈관사건 감소효과가 확인됐다. 한편 ASH는 “궁극적인 심혈관사건을 본 임상시험에서 ACEI와 ARB의 효과가 비슷했다는 점을 고려할 때, ARB + CCB의 병용도 고려해 볼 수 있다”고 견해를 밝혔다.

레닌억제제와 ARB
두 약제의 병용은 부분적인 추가 혈압강하 효과와 함께 내약성에도 문제가 없는 것으로 언급됐다. ASH는 발사르탄과 알리스키렌 병용에 대한 연구결과를 인용, 각각의 단일요법과 비교해 30%의 추가적인 혈압반응에 이어 위약군과 비슷한 부작용이 관찰됐다고 설명했다. 한편 2011년 발표된 ACCELERATE 연구는 알리스키렌과 ACEI 병용조합의 고혈압 환자 첫치료 효과를 보고한 바 있다.

CCB와 이뇨제
이뇨제와 CCB의 병용 역시 부분적으로 추가적인 혈압강하에 기여하는 전략이다. 이는 CCB가 이뇨제와 같은 정도는 아니지만 신장의 염분 배출력을 증가시키는 등 두 약제의 약리학적 특성이 겹치는 데서 기인한다. 반면 ASH는 “CCB와 이뇨제의 병용이 ACEI 또는 ARB와 이뇨제의 병용처럼 부작용 프로파일을 개선하지는 못한다”고 부연했다.

BB와 이뇨제
베타차단제 역시 ACEI나 ARB와 같이 이뇨제 사용 시에 동반되는 RAAS 활성화를 약화시키는 만큼, 두 약제의 병용은 충분한 추가적인 혈압강하 효과를 제공한다. 하지만, ASH는 이들 개별 약제와 혈당내성 증가 등의 연관성을 고려해 두 약제의 병용을 수용할 수 있는 수준으로 분류했다.

CCB와 베타차단제
두 약제의 병용은 BB와 디하이드로피리딘 CCB의 경우에만 수용할 수 있는 정도의 수준으로 사용이 권고됐다. 반면 비디하이드로피리딘 CCB와의 병용은 두 약제가 심박동 등에 미치는 영향을 고려해 일반적인 사용을 금하도록 권고했다.

ASH ‘고혈압 환자에서 병용요법’ 가이드라인 권고사항
- 혈압 목표치 달성을 위해 항고혈압제 병용요법을 일반적으로 적용한다.
- 가이드라인에 제시된 병용요법 가운데 ‘preferred’ 또는 ‘acceptable’ 조합만 임상에 적용한다.
- 혈압 목표치 달성을 위해 20/10mmHg 이상의 강압이 필요한 환자에게는 처음부터 병용요법을 시작한다.
- 개별용량의 병용보다는 고정용량 병용요법이 선호된다.