현재  B형간염 관리전략을 높은 수준으로 끌어올린 데에는 뉴클레오사이드 유사체인 엔테카비르와 뉴클레오타이드 유사체인 테노포비르의 공이 크다. The Liver Week 2014에서 연자로 나선 미국 샌디에이고의대 Rohit Loomba 교수는 “엔테카비르는 B형간염e항원(HBeAg) 양성인 만성 B형간염 환자를 대상으로 한 5년 연구에서 94%의 환자들을 B형간염 바이러스(HBV) DNA 수치 300copies/mL 미만으로 유지시킨 것으로 나타났고, 테노포비르는 지난해 미국간학회(AASLD)에서 발표된 연구에서 7년째까지 HBV DNA 400copies/mL 미만 억제율이 HBeAg 음성 환자에서 77%, HBeAg 양성 환자에서 60%로 높았다”고 설명했다. 이와 함께 이들 약물을 활용한 장기간 치료로 HBV를 효과적으로 억제했을 때 간섬유화증, 간경변증에도 혜택이 있다는 내용도 강조했다.

엔테카비르는 소규모 연구에서(Hepatology 2010;52:886) 88%의 환자에서 간섬유화증 개선을 보였고 일부 포함된 간경변증 환자에서도 혜택을 보였다. 테노포비르도 5년 연구에서(Lancet 2013;381:468) 51%의 환자에서는 간섬유화증의 개선을 보였고, 74%에서는 간경변에서도 혜택을 보였다.

Loomba 교수는 “엔테카비르와 테노포비르 연구에서 볼 수 있듯이 장기적인 B형간염의 치료는 간섬유화증과 간경변증에도 혜택을 보였다”고 정리했다. 단 간경변증과 간섬유화증에서 엔테카비르와 테노포비르가 유의한 개선을 보여주고 있지만, 아직 혜택을 받지 못하는 이들이 남아 있다는 점과 B형간염이 간암의 위험요소라는 점을 간과해서는 안 된다고 강조했다. 즉 적절하게 관리되지 않을 경우 간염 외 간질환 위험도가 높게 나타난다는 것이다.

Loomba 교수는 “만성 B형간염 환자를 대상으로 한 4년 연구(Hepatology 2010;53:348)에서 라미부딘 내성이 있는 환자들이 내성이 없는 환자들보다 간암 발생률이 높은 것으로 나타났고, 일본에서 진행된 엔테카비르 연구에서도(Hepatology 2013;58:98) 간경변증이 있는 B형간염 환자들이 간경변증이 없는 환자들보다 간암 위험도가 높았다”고 부연했다.

하지만 Loomba 교수는 무엇보다 내성문제에 초점을 맞췄다. 그는 “라미부딘 내성 환자에서의 간암 발생률 평가 연구에서도 나타났듯이 완치를 기대할 수 없는 상황에서 치료기간이 장기화될수록 약물내성은 발생할 수밖에 없고, 내성이 생기면 간암 위험도도 높아진다”고 말했다.

The Liver Week 2014에서 B형간염 내성문제에 대해 발표한 홍콩 중국대학 Grace Wong 교수 역시 Loomba 교수와 일치되는 내용을 강조했다. 그는 “여러 임상시험을 분석한 결과 라미부딘, 아데포비르, 텔비부딘은 시간이 갈수록 내성발생률이 증가하는 양상을 보였고, 엔테카비르는 5년 시점에 1.2%, 테노포비르는 0%를 보였다”고 말했다.

단 내성률이 낮은 엔테카비르나 아직 내성이 나타나지 않은 테노포비르가 있음에도 아시아태평양 일부지역에서는 여전히 라미부딘을 1차 약물로 사용하고 있다는 점에 대해서는 경각심을 보였다. Wong 교수는 “아시아태평양 일부지역이지만, 교통수단의 발달과 이민인구의 증가 등 요소들을 고려할 때 HBV 내성 변이에 영향을 줄 수 있다”고 부연했다.

특히 그는 교차내성의 위험성에 무게를 뒀다. Wong 교수는 “B형간염 치료제들이 내성을 보이는 변이 요소들을 고려해 치료를 시행해야 한다”고 당부했다. 엔테카비르의 경우 초치료 환자와 라미부딘 내성 환자 간 내성발현율을 비교했을 때(Hepatology 2009;49:1503) 5년째 내성률이 라미부딘 내성 환자군에서는 51%, 초치료군에서는 1.2%로 나타나 큰 차이를 보였다. Wong 교수는 “장기간 치료가 필요한 B형간염에서 치료내성을 보이는 HBV 변이가 발생하지 않는 전략을 선택해야 하고, 라미부딘이나 아데포비르 내성을 보이는 환자들에 대한 치료전략도 명확히 할 필요가 있다”고 제언했다.

이에 Wong 교수는 아데포비르 내성 치료전략에 관련된 연구들도 소개했다. Wong 교수가 우선 꼽은 전략은 엔테카비르다. 아데포비르 노출 및 내성 환자를 대상으로 한 연구에서(EASL 2011, 포스터 760) 엔테카비르를 투여한 후 3년째 평가한 결과 내성은 거의 발생하지 않았고, 바이러스 반응도에도 차이가 없는 것으로 나타났다.

텔비부딘 + 아데포비르 병용요법도 아데포비르 내성 치료전략으로 가능성을 보였다(Journal of Viral Hepatology 2013;20:40). 이 연구는 e항원 양성 환자 58명을 대상으로 한 소규모 연구로 아데포비르 내성인 환자에게 텔비부딘을 추가한 전략과 엔테카비르로 전환한 전략을 비교했다. 1년째 HBV DNA 미검출률을 비교한 결과 텔비부딘 + 아데포비르 병용군은 73.3%, 엔테카비르 단독요법군은 57.1%로 나타났다. 이와 함께 HBeAg가 소실된 비율도 각각 33.3%, 10.7%로 차이를 보였다.

아데포비르에 부분반응이 나타나면서 라미부딘 내성이 있는 환자군에서는 국내 연구를 인용했다(Antimicrobial Agents and Chemotherapy 2013;57:3369). 이 연구에서는 라미부딘 + 아데포비르 병용요법에 실패한 라미부딘 내성환자 90명을 대상으로 엔테카비르 + 아데포비르 병용요법을 평가했다. 52주째 HBV DNA 수치를 평가한 결과 라미부딘 + 아데포비르 요법을 지속한 군에서는 4.04log10 IU/mL, 엔테카비르 + 아데포비르 병용요법군에서는 2.6log10 IU/mL로 차이를 보였다.

B형간염 신약 개발 현황은

B형간염 내성관리를 위해 현재 가용한 치료전략의 효과와 내성 위험도를 평가해 명확한 치료전략을 규정하는 노력들과 함께 새로운 B형간염 치료약물들도 개발되고 있다.

고려의대 연종은 교수(고대구로병원 소화기내과)는 현재 2상임상이 진행되고 있는 베시포비르(besiforvir, LB80380)에 대한 아시아 데이터를 발표했다(Gut. 2014;63:996). 아시아 만성 B형간염 환자 114명을 대상으로 베시포비르 90mg, 베시포비르 150mg, 엔테카비르 0.5mg의 효과를 비교한 것으로 48주째 HBV DNA 수치를 평가했을 때 20IU/mL 미만으로 미검출에 해당하는 환자비율은 베시포비르 90mg군에서는 63.6%, 베시포비르 150mg군 62.9%, 엔테카비르 0.5mg군에서 58.3%로 유의한 차이를 보였다. 평균 혈청 log10 HBV DNA 수치도 HBeAg 양성인 환자들에서 기저시점 대비 5.84, 5.91, 6.18 감소했고 HBeAg 음성인 환자들에서도 4.65, 4.55, 4.67 감소한 것으로 나타나 차이를 보였다. HBeAg 혈청전환율은 각각 11.11%, 15%, 9.52%로 큰 차이가 없었다. 이에 연 교수는 “베시포비르는 연구에서 엔테카비르 대비 비열등성을 입증했다”고 정리했다.

이와 함께 경구용 TLR-7 작용제인 GS-6920도 소개했다. 아직 동물실험 단계지만 B형간염 바이러스 억제효과를 보여 치료제의 가능성을 보였다(Gastroenterology 2013;144:1508). 침팬지를 대상으로 4주간 1mg/kg 용량의 GS-9620을 1주 3회 투여한 결과 평균 혈청 HBV DNA가 2.2log10 IU/mL 감소한 것으로 나타났다.
미국 샌디에이고의대 Rohit Loomba 교수도 개발 중인 약물들에 대해 언급했다. 그는 “B형간염 바이러스의 인체 내 분포를 차단하는 엔트리(entry) 억제제인 Myrcludex-B, B형간염 바이러스 보유체(reservoir) 제거를 통해 B형간염 바이러스 복제를 억제하는 기전의 ccc DNA  억제제, 폴리머라아제(polymerase) 억제제, HBsAg 분비 억제제 등도 1상 또는 2상 등 초기 임상시험을 통해 가능성을 입증했다”며 새로운 치료제에 대한 전망을 밝혔다.

라미부딘 내성
대한간학회는 라미부딘 내성 1차 치료전략으로 라미부딘에 아데포비르를 추가하는 전략을 1차적으로 제시했고, 테노포비르 추가 전략, 아데포비르나 테노포비르에 다른 종류의 뉴클레오사이드 유사체 병용요법을 제시하고 있다. 테노포비르, 페그인터페론 단독요법도 고려할 수 있는 치료전략으로 이름을 올렸지만, 근거는 높은 수준이 아니었다. 유럽간학회는 테노포비르 단독요법, 테노포비르 단독요법이 안 되는 환자에게는 라미부딘 + 아데포비르 병용요법을 권고했다. 미국간학회는 라미부딘 + 아데포비르, 라미부딘 + 테노포비르, 테노포비르 + 엠트리시타빈을 권고했다.

아데포비르 내성
아데포비르 내성환자에서는 대한간학회와 유럽간학회가 비슷한 맥락의 권고사항을 제시하고 있다. 이들 학회는 테노포비르에 다른 종류의 뉴클레오사이드 유사체 병용요법을 제시했다. 단 유럽간학회의 경우 이에 대한 근거가 약하다고 판단했고, 대한간학회는 아데포비르 + 엔테카비르 병용요법도 낮은 근거수준의 치료전략으로 제시했다.
미국간학회는 아데포비르 + 라미부딘, 엔테카비르 단독 또는 아데포비르 + 엔테카비르 병용요법, 테노포비르 + 엠트리시타빈 요법을 제시했다. 하지만 아데포비르 + 라미부딘, 엔테카비르, 아데포비르 + 엔테카비르 병용요법에 대해서는 지속기간이 불명확하다는 단서를 붙였다.

엔테카비르 내성
엔테카비르 내성에 대해 대한간학회는 엔테카비르 + 테노포비르 또는 아데포비르를 권고했다. 유럽간학회는 테노포비르 단독요법 또는 테노포비르 + 엔테카비르, 테노포비르를 사용하지 못하는 경우 엔테카비르 + 아데포비르를 사용하도록 했다. 미국간학회는 테노포비르, 테노포비르 + 엠트리시타빈 병용요법만 제시했다.

다제내성
다제내성에 대해서는 대한간학회와 유럽간학회만 권고사항을 제시하고 있다. 대한간학회는 테노포비르 + 엔테카비르를 우선적으로 사용하고, 상황에 따라 아데포비르 + 엔테카비르를 사용할 수 있도록 제시했다.
유럽간학회는 뉴클레오사이드와 뉴클레오타이드 제제를 병용하되 테노포비르를 우선시하도록 했다.

테노포비르 내성
테노포비르 내성에 대해서는 유럽간학회만 권고사항을 제시하고 있다. 근거수준은 약하지만 테노포비르 + 엔테카비르/라미부딘/텔비부딘/엠트리시타빈 전략이나 라미부딘 치료병력이 없을 경우 엔테카비르로의 전환을 권고했다.