[Beyond TNF-α억제제] 유럽류마티스학회(EULAR)는 지난해 가이드라인 업데이트를 통해 메토트렉세이트(MTX)에 반응이 없는 환자들에게 TNF-α 억제제를 포함한 생물학적제제를 1차로 투여할 것을 권고했다. 그리고 여기에는 토실리주맙도 포함된다.

인체 인터루킨(IL)-6 수용체 단일클론 항체 제제인 토실리주맙이 TNF-α 억제제와 같은 선상에서 설 수 있었던 기반에는 ADACTA 연구가 있다. ADACTA 연구는 MTX에 반응이 없는 환자들을 대상으로 한 연구로 TNF-α 억제제인 아달리무맙 대비 우수한 효과를 입증했다. 게다가 정맥투여 방식에서 피하주사 방식으로의 전환을 통해 환자의 편의 개선도 꾀하고 있다. 지난해 Arthritis Care &  Research에 발표된 MUSASHI 연구는 토실리주맙 피하주사 전략의 효과와 안전성을 뒷받침해주고 있다.

토실리주맙의 현재, 그리고 전망에 대한 청사진을 반영해주고 있는 ADACTA 연구와 MUSASHI 연구의 자세한 내용을 전남의대 이신석 교수(전남대병원 류마티스내과)에게 들어봤다.

- 토실리주맙의 대표적인 특징을 꼽는다면?

　토실리주맙은 인체 IL-6 수용체 단일클론 항체 제제로 빠른 시간에 C 반응성 단백질(CRP)을 비롯한 염증수치를 떨어뜨린다는 점이 강점이다. 경험적으로 TNF-α 억제제는 물론 다른 생물학적제제들과 비교했을 때도 빠르게 효과가 나타나는 편이다. CRP 수치가 빠르게 감소한다는 것은 질병 활성도가 빠른 시간에 감소된다는 것이고, 이는 DAS28 평가에서도 나타난다. 이런 기전상의 특장점은 ADACTA 연구 설계에도 그대로 반영됐다고 본다.

- ADACTA 연구는 어떤 연구인가?

ADACTA 연구는 우선 토실리주맙의 효과를 TNF-α 억제제인 아달리무맙과 정면으로 비교한 헤드-투-헤드 연구라는 점에서 중요한 의미를 가진다. 생물학적제제들 중에서는 거의 최초로 시행됐고, 이후의 헤드-투-헤드 연구를 촉발시켰기 때문이다. 게다가 헤드-투-헤드 연구임에도 비열등성(non-inferiority)을 평가한 것이 아니라 우위성(superiority)을 평가했다는 점 역시 주목할 만하다. 이는 설계 단계에서부터 약물의 효과에 대한 확신이 있었다고 볼 수 있다. 빠른 CRP 수치 감소가 DAS28의 개선으로 이어진다는 점이 기반이 됐다고 본다. 그리고 무엇보다 이 연구를 기반으로 토실리주맙이 MTX에 실패한 환자들에서 TNF-α 억제제와 동등하게 1차 치료전략으로 적용될 수 있게 됐다는 점이 가장 의미가 크다.

- ADACTA 연구내용을 요약하자면.

ADACTA 연구는 다른 류마티스관절염 치료제와 마찬가지로 MTX에 반응이 없거나 불내성인 18세 이상의 중증 류마티스관절염 환자들을 대상으로 한 무작위 이중맹검 4상임상이다. 환자들은 토실리주맙군(4주단위, 8mg/kg 정맥투여)과 아달리무맙군(2주단위, 40mg/kg 피하투여)으로 무작위 배정됐고 24주째 DAS28의 변화를 비교했다. 그 결과 아달리무맙군은 -1.8, 토실리주맙군은 -3.3으로 토실리주맙군에서 효과가 유의하게 더 큰 것으로 나타났다. 중증 유해사건 발생률은 각각 10%, 12%로 차이가 나지 않았다.

- 임상현장에서 연구결과를 어떻게 해석해야 하나?

단적으로는 MTX에 반응이 없는 환자뿐만 아니라 MTX를 복용할 수 없는 환자들에게 아달리무맙보다 토실리주맙을 사용할 수 있는 근거를 제시했다는 점이다. 아달리무맙의 경우 MTX 와 병용했을 때 효과가 높지만, MTX를 병용하지 않았을 때는 효과가 크지 않다. 실제 생물학적제제를 투여받는 환자들 중 3분의 1은 생물학적제제만 투여해야 하는 것으로 나타나고, MTX 복용 순응도 평가에서도 5년째 순응도가 50% 정도로 감소한다는 점을 고려하면 ADACTA 연구는 이들 환자들에 대한 효과적인 전략의 근거라는 점에서 의미가 있다고 본다.

- 안전성 평가에서 감염은 차이가 없었지만, 간효소가 증가한 것으로 나타났다.

ADACTA 연구에서 간효소와 LDL-C가 증가하고 호중구 수치가 낮은 것으로 나타났지만 실질적인 유해사건은 발생하지 않았다. 잠재적인 위험요소가 될 수 있지만, 고전적 DMARD 제제인 레플루노마이드의 경우에도 치료 초기에 간기능 이상이 보였지만 장기관찰에서 정상으로 회복하는 것으로 나타났다는 점도 염두에 둬야 한다.

- 최근에는 피하주사 전략의 가능성도 제시됐다.

다수의 근거들을 통해 효과와 안전성을 입증한 상황에서 정맥주사라는 한계점을 극복하고 환자들의 순응도를 높이기 위한 전략을 제시하기 위한 것으로 볼 수 있다. 그리고 일본에서 진행된 MUSASHI 연구는 이에 대한 근거가 되고 있다. 이 연구에서는 합성 및 생물학적 DMARD에 효과가 없는 환자들을 대상으로 토실리주맙 피하주사 요법과 정맥주사 단독요법의 비열등성을 평가했다. 피하주사군은 2주마다 162mg 고정용량을 투여했고, 정맥주사군은 4주마다 8mg/kg을 투여했다. 종료점은 24주째 미국류마티스학회 기준 20% 개선(ACR 20)율이었다. 연구결과 피하주사군의 ACR 20은 79.2%, 정맥주사군은 88.5%로 비열등성을 입증했다. 또 DAS28-적혈구침강속도(ESR)와 임상적 질병 활성도(CDAI)를 평가했을 때도 피하주사군은 각각 49.7%, 16.4%, 정맥주사군은 62.2%, 23.1%로 유사하게 나타났다. 이상반응률에서도 차이는 없었다.

- 피하주사를 통한 임상적 혜택은 무엇인가?

우선 환자들이 병원에 방문하는 횟수를 줄일 수 있어 약물 순응도에 긍정적인 영향을 미칠 것으로 보고 있다. 생물학적제제는 현재 2개월에 1회씩 처방이 가능하지만, 정맥주사로만 투여가 가능한 토실리주맙의 경우 환자들이 반드시 병원에서 약물을 투여받아야 하는 불편함이 있고, 토실리주맙의 경우 4주마다 투여해야 하는 만큼 순응도가 떨어지는 경향을 보이고 있기 때문이다. 무엇보다 투여시간을 줄일 수 있고 가정에서 투여가 가능해 투여 전 준비에 소요되는 시간과 노력을 절감할 수 있다는 점이 강점이다.

- 피하주사군에서 정맥주사군보다 항토실리주맙 항체 발생률이 높았는데.

장기적으로 내성이 발전할 가능성을 간과할 수 없지만, 다른 생물학적제제와 비교했을 때 발생률이 높지 않았고 MUSASHI 연구에 참여한 환자수가 많지 않았기 때문에 유효성은 불분명하다고 생각한다. 게다가 2차 항체가 생기는 것을 억제하기 위해 MTX를 많이 사용하고 있지만, MUSASHI 연구에서는 토실리주맙 단독요법을 평가했기 때문에 실제로 MTX와 함께 쓸 경우 내성발생률은 더 낮을 수도 있다고 본다. 또 인체 단일클론 항체인 만큼 내성발생률은 크지 않을 것으로 보고 있다.