제5회 아시아·태평양간암학술대회(APPLE 2014)가 대만 타이페이에서 지난 11~13일 성료됐다. 이 자리에는 각국의 내·외·영상의학과 전문가들이 한데 모여 아시아·태평양 지역 간세포암(HCC) 치료 전략을 새로이 구축하려는 논의가 활발히 진행됐다. 더욱이 HCC에서 항바이러스치료와 간암화학색전술(TACE)로 인한 해결되지 않은 문제점, 향후 간암 치료전략 및 새로운 치료 타깃의 설정, 아시아지역의 HCC 피보탈 연구 데이터가 차이를 보이는 이유, 전문가 합의의 논쟁점 등 다양한 의견과 연구가 발표됐다.
이 가운데 학회기간 주목을 받은 간세포암 치료제 선봉에 위치한 소라페닙의 맞춤형 연구결과와 시장 진출이 기대되는 실험약물 임상, 메트포르민의 항암효과에 대한 주요 연구를 정리했다.
 

△ 진행성 HCC 치료 시 닌테다닙 효과 소라페닙에 버금
PS10-004

진행성 간세포암(HCC)을 가진 아시아인을 대상으로 닌테다닙과 소라페닙의 효과를 직접 비교한 연구가 이번 학술대회에서 공개됐다. 닌테다닙은 혈관내피세포성장인자(VEGF), 혈소판유래증식인자(PDGF), 섬유아세포성장인자(FGF) 수용체에 작용하는 경구용 항혈관형성억제제다.

대만 국립Cheng Kung의대 혈액종양학과 Chia Jui Yen 교수는 치료경험이 없는 진행성 HCC 환자 가운데 Child-Pugh 점수 5~6에 해당되고 ECOG PS가 2 이하인 환자를 무작위로 선정해 닌테다닙 200mg 또는 소라페닙 400mg을 2 대 1의 비율로 1일 2회 28일간 꾸준히 투약했다. 이번 연구는 무작위 다기관 오픈라벨로 시행된 2상임상으로 아시아 진행성 HCC 환자를 대상으로 닌테다닙과 소라페닙의 유효성과 안전성을 비교 평가했다.

1차 종료점은 질병진행시간(TTP), 2차 종료점은 객관적종양반응(OR), 전체생존율(OS), 이상반응(AE)의 발생 및 강도였다.

연구에 참가한 95명에게 닌테다닙(63명) 혹은 소라페닙(32명)을 투약했지만 2012년 9월 28일 86명의 환자가 질병악화(67명), 이상반응(13명) 및 기타(6명) 사유로 연구를 중단했다.

연구 결과 TTP(닌테다닙 2.7, 95% CI: 1.8-3.7, 소라페닙 3.7, 95% CI: 2.6-7.3) 및 OR, OS는 두 그룹사이에 유의한 차이가 없었다.

AE 3등급 이상반응은 닌테다닙 32%, 소라페닙 56%였으며 4등급 이상반응은 각각 8%, 16%였다. 즉, 닌테다닙이 소라페닙 투약군보다 이상반응의 빈도가 적었다. 더욱이 소라페닙 투여군은 설사, 복통, AST 증가, 발진, 탈모가 일반적이었고, 닌테다닙은 식욕저하, 구역, 구토, 복부팽만, 복수, 요통이 빈번하게 관찰됐다.
이 중 닌테다닙을 투여한 11명(18%)과 소라페닙을 투약한 18명(56%)은 AE로 인해 용량을 줄여야 했다고 보고했다.

연구팀은 "아시아인 진행성 HCC 환자에서 닌테다닙이 소라페닙과 유사한 효과를 나타내고 안정적인 이상반응 프로파일을 나타냈다"며 "향후 HCC 환자를 대상으로 닌테다닙의 추가적 연구가 진행돼야 한다"고 전했다.

△ 포스트 소라페닙 '카보잔티닙' 3상 순항중
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간세포암(HCC) 치료제로 소라페닙의 효과를 개선시킨 약물은 아직 없다. 이에 미국 MSK 암센터 Ghassan K.Abou-Alfa 박사팀은 포스트 소라페닙으로 기대를 모으는 카보잔티닙(cabozantinib)의 3상임상을 소개했다. 카보잔티닙은 MET, RET, VEGFR을 포함하는 경구용 티로신인산화효소 억제제이다.

MET과 VEGFR의 신호체계는 종양의 미세혈관신생(neoangiogenesis) 및 공격에 영향을 미친다. 특히 MET은 종양이 없는 간조직과는 달리 대부분의 HCC 종양 조직에서 과발현이 된다.

이 같은 MET의 과발현은 해당 질병의 나쁜 예후와 함께 VEGFR의 반응을 매개하는 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다. 이에 박사팀은 HCC 환자에서 MET과 VEGFR의 동시 억제가 어떠한 작용을 하는지 분석했다.

먼저 연구는 진행성 HCC 환자에 카보잔티닙을 투약해 효과를 알아본 2상임상 코호트 연구인 XL184-203을 소개했다. 1차 종료점은 반응률(ORR), 질병무진행생존율(PFS)이었다.

XL184-203에 등록된 HCC 환자(41명)의 특징은 남성(76%), 아시아인(37%), HBV(24%), HCV(22%), 종양의 간외침범(73%), 이전 소라페닙 치료(51%)였다. 이 결과에 따르면 12주차 전체질병조절비율(부분반응 + 안정적 질병상태)은 66%(아시아인 하위집단: 73%)였고, PFS 중간값은 4.4개월로 소라페닙 사전처치군은 5.2개월이었다.

가장 일반적인 이상반응(3,4등급)은 설사(20%), 손발바닥 홍반성 감각이상(palmar-plantar erythrodysesthesia, 15%), 혈소판감소증(15%) 순으로 관찰됐다.

이 같은 연구는 카보잔티닙을 기타 VEGFR 티로신인산화효소 억제제와 비교해 안전성 및 유효성을 알아본 것으로 최근 진행 중인 3상임상 CELESTIAL 연구에 근거를 마련해 주고 있다. CELESTIAL은 소라페닙으로 치료를 받던 진행성 HCC 환자를 대상으로 카보잔티닙과 위약의 유효성과 안정성을 비교 평가한 무작위 이중맹검 연구이다.

이에 18세 이상, Child-Pugh 점수 A, ECOG PS가 1 이하인 환자를 대상으로 했으며 카보잔티닙(60mg 1일 4회)과 위약을 2대 1의 비율로 무작위 투약을 받았다. 1차 종료점은 2상임상과 동일하며 추가적으로 안전성, 내성, 순환 종양세포, 혈청 및, 뼈, 혈장 바이오마커, 골스캔 골질환 평가, 삶의 질 영향력 평가가 이뤄졌다.

Abou-Alfa 박사는 "760명의 환자를 대상으로 작년 9월 시작된 연구에서 621명의 OS가 31.6% 증가하는 사실이 관찰됐다(HR=0.76)"고 밝혔다. 이 연구는 현재 14개국에서 진행 중이다.

△ TGF-β수용체 억제제 'LY2157299' 2상 공개
 PS10-014

TGF-β신호전달기전은 악성 종양에서 과발현되는 알파태아단백(AFP)의 수치와 함께 간세포암(HCC)의 진행과 연관이 있다고 알려져 있다. 이에 독일 Medizinische Klinik의대 Peter R. Galle 교수는 AFP가 증가된 HCC 환자를 대상으로 새로운 실험약물인 LY2157299의 안전성, 항암효과, 전체생존율(OS) 변화를 관찰했다.

연구 대상은 진행성 HCC 환자로 소라페닙을 투약받거나 소라페닙이 부적합한 경우, Child-Pugh 점수 A/B7, AFP ≥1.5x ULN, ECOG PS ≤1이었다.

LY2157299는 2주 간격으로 중간용량을 투여하는데 환자들은 무작위로 1일 160mg(A군) 또는 300mg(B군)을 투약받았다. 1차 종료점은 질병진행시간(TTP), 각 용량별 바이오마커 변화(혈청 AFP, TGF-β, E-카데린)였고 AFP 반응자의 경우 기저점으로부터 20% 이상 AFP가 감소한 것으로 정의내렸다. 2차 종료점은 독성,약동학적(PK) 결과였다.

총 109명 환자(A군 37명, B군 72명)가 등록됐는데 참가자들의 연령 중간값은  A, B군 각각 61, 63세였다. 

연구 결과, TTP 중간값은 12.0주(90% CI: 6.6-12.6)로 A군 12.1, B군 10.0주였다. 소포스부비르 치료경험이 없던 환자의 TTP는 18.3주, 비알코올군에서 알코올군 대비 TTP 값이 높았다(중간값 12.1주 vs.6.1주). 또 AFP가 20% 이상 감소한 환자는 24%로 확인됐으며 가장 최신의 중간분석 결과 OS 중간값은 36주로 나타났다.

한편 환자 4명이 이상반응으로 치료를 중단했다. 가장 일반적인 이상반응(3/4등급)은 호중구감소증(3명), 위장관 출혈(2명), 피로(2명), 빈혈(2명)이었다. 예비 PK 분석(51명)에서 중등도 환자 사이에 다양한 반응이 관찰됐다.

연구팀은 "연구 결과 독성 프로파일, 바이오마커의 근거, TTP 반응, PK 분석, OS 등을 기본적으로 검토했을 때 300mg이 향후 HCC 적응증으로 추후 연구에 선택될 것으로 예상된다"고 결론을 내렸다.

△ 에베로리무스 + Ku0063794 병용요법 항암효과 시너지 작용
PS10-011

mTORC1과 mTORC2를 타깃으로 하는 각 제제의 병용요법이 간암세포의 증식을 억제하는 데 시너지 효과를 보였다는 결과가 공개됐다.

최근 항암치료 분야에서 mTOR 계열은 가장 주목받는 약물이다. 면역억제와 더불어 mTOR를 효과적으로 차단하는 라파마이신은 실험실 연구에서 특정 위장관 종양의 성장을 억제하고 혈관신생을 방해하는 효과가 관찰되고 있다.

더욱이 간세포암으로 인해 간이식을 받은 환자에서 라파마이신을 기본으로 하는 면역억제제의 사용은 밀라노 기준(Milan Criteria)을 넘어 만족스러운 항암효과가 확인되고 있다. 여기서 밀라노 기준은 간암환자에서 간이식 성적을 향상시키기 위한 대표적인 환자 선택 기준이다.

하지만 라파마이신은 오직 mTORC1에만 억제효과를 가지고 있다. 때문에 mTORC1/2 억제제의 효과가 주목받고 있다. 이에 가톨릭의대 외과 김세준 교수(대전성모병원)팀은 라파마이이신 유사체이자 mTORC1 억제제인 에베로리무스(everolimus)와 mTORC1/2 억제제인 Ku-0063794를 이용해 HepG2 세포주에 각각 혹은 병용요법으로 연구를 시행했다.

연구 결과 에베로리무스와 Ku-0063794 병용요법은 각 약물을 단독으로 사용한 그룹과 비교해 세포 증식이 확인됐다<그림 1>. 또 세포의 성장주기상 G1과 G0에 해당하는 분포도가 병용군에서 증가했다.
게다가 병용군에서는 세포자멸사(apoptosis)보다 자가포식작용(autophagy)이 관찰됐으며 종양세포의 공격을 억제하는 효과와 AKT, p70S6K, STAT3의 인산화반응이 관찰됐다.

이에 연구의 주저자인 김 교수는 "에베로리무스와 Ku-0063794 병용요법은 종양의 생존, 세포주기, 공격, 관련 신호전달체계를 효과적으로 억제하는 것으로 확인됐다"며 "이론적으로 mTORC1의 단독억제가 종양성장을 촉진시키는 AKT를 불활성화 시키는 것으로 나타났지만, mTORC1과 mTORC2를 모두 억제하는 방법도 항암효과를 효과적으로 강화하는 치료전략으로 고민해봐야 할 것"이라고 설명했다.

△ 방사선 치료받는 HCC 환자서 메트포르민 효과 기대
PS10-017

메트포르민의 사용은 암의 위험도와 사망률 감소에 관련이 있다고 알려져 있다. 하지만 간세포암(HCC) 환자의 생존율에 미치는 영향에 대해서는 아직 명확하게 밝혀진 바가 없다. 이에 고려의대 방사선종양학과 장원일 교수팀은 방사선치료를 받는 HCC 환자를 대상으로 메트포르민이 임상 결과에 미치는 영향력을 평가했다.

연구는 체부정위적(streotactic body) 또는 저분할(hypofractionated) 방사선치료를 받는 217명 HCC 환자의 의무기록을 이용했다. 등록된 환자 가운데 48명은 2형 당뇨병이었고 19명은 메트포르민 처방경험이 있었다. 여기서 성향점수일치기법(propensity score matching) 분석을 통해 1 대 3 비율로 메트포르민 투여군과 비투여군으로 구분해 연구를 진행했다.

그 결과 메트포르민을 투여한 76명 환자가 전체생존율(OS), 질병무진행생존율(PFS), 간외무전이생존율(EMFS)이 대조군에 비해 높게 나타났다(2년, 76% vs. 39%, p=0.019; 46% vs. 19%, p=0.016; 85% vs. 80%, p=0.044 각각).

또 다중변수 분석결과 메트포르민의 사용(HR, 2.933; 95% CI, 1.125-7.634; P=0.028)과 5cm 이상의 종양 크기(HR, 2.319; 95% CI, 1.208-4.453; P=0.011)는 OS에 영향을 미치는 중요한 인자였다.

연구팀은 "방사선치료를 받는 HCC 환자에서 메트포르민의 사용은 OS, PFS, EMFS 비율의 증가와 관련이 있었다"면서 "때문에 수술이 불가능한 HCC 환자의 병용치료에서 메트포르민의 처방은 유용하게 고려될 수 있을 것"이라고 밝혔다.

△ 메트포르민+라파마이신 HCC 항암치료에 효과적
PS10-025

일부 연구에서 메트포르민은 간세포암(HCC)을 포함해 특정 암종에서 항암효과를 가진다는 결과들이 공개된 바 있다. 하지만 간이식후 면역거부반응과 이식편소실(graft loss)을 예방하기 위해 면역억제제의 사용이 요구되는데 이는 곧 HCC의 재발과 진행을 자극하게 된다.

이에 서울의대 외과 이광웅 교수팀은 항암효과를 나타내는 메트포르민과 면역억제제 사이의 상관관계를 평가했다.

연구는 HepG2, Hep3B, Huh7 3개 HCC 세포주를 사용해 항증식효과를 평가했다. 여기에 메트포르민(10mM/L)과 라파마이신(시로리무스, 5ng/ml), 타크로리무스(5ng/ml), MMF(500ng/ml)와 같은 면역억제제가 사용됐다.

세포 생존능은 48시간 이후 MTT를 이용해 결정됐으며 HCC 세포의 특정 단백질을 동정하려 웨스턴블로팅 분석을 시행했다.

연구 결과, MTT 분석 시 3개 세포주에서 메트포르민은 라파마이신과 시너지효과가 있었지만 다른 면역억제제와는 효과를 나타내지 않았다(73%-66%, HepG2; 84%-73%, Hep3B; 77%-66%, Huh7). 더불어 메트포르민과 라파마이신의 병용요법은 항증식효과에 있어서도 눈에 띄는 시너지 효과를 입증했다(68%, HepG2; 57%, Hep3B; 63%, Huh7).

한편 메트포르민, 라파마이신, MMF의 병용요법은 Hep3B와 Huh7 HCC 세포주에서 항증식효과가 일정 수준으로 관찰됐다(53%, Hep3B;53%,  Huh7).

연구팀은 "이번 결과 메트포르민은 HCC의 항암효과에 있어 라파마이신과 시너지 반응을 나타내는 것으로 확인됐다"며 "추후 간이식을 시행한 HCC 환자의 병용치료 효과를 평가하는 임상연구에 토대를 제공할 것이라 생각한다"고 전했다.

-원종혁 기자 jhwon@monews.co.kr

"소라페닙 초기용량 상관없이 안전성 확보"

△ HCV 병인성 간암환자 사망률 감소 소라페닙 효과 우수
PS08-001

앞서 나온 많은 연구를 보면 만성 C형간염(HCV)으로 인한 간세포암 환자의 경우 소라페닙이 좀 더 효과적이라는 보고가 있다. 이를 명확하게 확인해보기 위해 국립대만의대 Shao Yi-Yun 교수팀은 여러 개의 3상 임상 결과를 메타분석한 결과를 발표했다.

교수팀은 이번 연구를 위해 진행성 간세포암의 1차 치료제로서 소라페닙과 다른 치료제들을 비교한 3상 데이터를 펍메드와 코크란 라이브러리(PubMed and Cochrane library)에서 찾았다. 해당 연구는 SHARP, AP, Sorafenib vs. sunitinib,  Sorafenib vs. brivanib 등이다. 전체 3057명의 환자 중 HCV에 의한 간암 환자는 653명, HBV에 의한 간암 환자는 1315명, 알콜성 간암 환자는 521명이었다.

메타 분석 결과, 우선 소라페닙 환자군은 다른 치료제 군과 비교해 모든 원인에 의한 사망을 18%(HR 0.82) 더 낮추는 것으로 나타났다<그림 2>.

아울러 전체 환자군을 HCV 간암군과 Non-HCV 간암군으로 나눴을 경우, HCV 간암군에서 소파페닙의 사망률이 다른 치료군에 비해 35% 더 낮은 것으로 나왔다(95% CI, 0.53-0.80), 이는 Non-HCV 간암군에서의 사망률 감소 효과인 13%와 비교해 통계적으로 의미있는 차이였다(0.87, 95% CI 0.79.0.96, P = 0.013). 또한 HBV에 의한 간암 사망률과 비교해서도 차이가 뚜렷했다(0.92, 95% CI 0.82-1.05, P = 0.004).

이와 반대로 지역에 따른 효과는 다르게 나타났다. 아시아 지역에서의 HR은 0.85였으며, Non-Asia에서는 0.75%로 나타났다.

연구팀은 "진행성 간암환자의 1차 치료제로 소라페닙을 쓸 경우 HCV 병인성 간암환자가 Non-HCV 환자보다 더 효과적인 것으로 확실하게 입증됐다"면서 "다만 지역별로 좀 다른 결과가 나온 것은 좀 더 연구가 필요하다"고 말했다.

△ 간암환자 방사선 치료 후 발생하는 RILD, 생존율에 악영향
PS08-003

간암환자에서의 방사선 사용이 급속하게 늘어나면서 이로 인한 간질환(radiotherapy induced liver disease, RILD)도 발생하고 있다. 대만 Shin Kong Wu Ho-Su Memorial Hospital의 Hung-Chuen Chang 박사팀은 절제불가능한 간세포암 환자의 방사선치료 후 발생한 방사선간질환이 생존율 예후에 어떤 영향을 미치는지를 분석했다.

이를 위해 2008년 1월부터 2011년 12월까지 BCLC stage C에 해당하는 진행성 간암환자 중 Intensity Modulation  Radiation Therapy(IMRT) 또는 Tomothearpy 치료를 받은 환자를 선정했다. 환자들의 평균 나이는 57세였고, 81%가 남성이었다.

총 61명 중 53명을 분석한 결과, 41%에 해당되는 22명에서 방사선 치료후 4개월내 RILD가 나타났다. RILD의 대표적 증상은 황달과 복수의 진행이었다.

이번 연구에서 중간값 생존기간은 RILD 환자의 경우 4.5개월이었으며, RILD가 없는 환자는 17.8개월로 유의한 차이를 보였다. 아울러 회귀분석에서 치료 방식(IMRT)과 베이스라인의 간기능 수치(Child-Pugh score >6)는  RILD 위험 증가와 연관이 있었다.

Hung-Chuen Chang 박사팀은 "RILD는 방사선 치료후 간암환자의 일반적인 증상으로 생존 예후를 악화시키는 것과 관련이 있다"고 결론내리고 "방사선 치료를 하기 전에 치료방법의 선택과 간기능의 평가는 RILD를 줄일 수 있는 중요한 요소"라고 말했다.

△ 소라페닙 치료 패턴 연구 결과 아태지역 환자 77% 초기 800mg 투약받아
PS08-024

대규모 다국가 분석을 통해 소라페닙의 적정용량 및 안전성 그리고 치료기간 등을 분석한 데이터가 나왔다.

중국 상하이 Fudan University의 Sheng-Long Ye 교수는 3000명 이상의 간암환자들을 대상으로 소라페닙의 효과를 관찰한 GIDEON 연구의 최종 결과를 발표했다.

GIDEON은 간세포성암 환자들을 대상으로 진행된 임상연구 중 최대 규모의 글로벌 임상연구로 아시아·태평양, 일본, 유럽, 미국, 라틴아메리카 등 5개 지역 39개국에서 소라페닙 치료를 받은 간암 환자들의 치료 행위를 분석한 것이다.

총 3002명을 분석한 결과, 70%의 환자들은 소라페닙 초기 용량으로 800mg을 사용한 것으로 나타났다. Child-Pugh A와 Child-Pugh B로 구분한 경우 각각 72%와 70%였다. 아울러 간세포성암의 병기를 분류하는 BCLC(Barcelona Clinic Liver Cancer) 병기설정 기준별로 구분할때는 BCLC A 환자 중 62%가 초기 800mg을 투약받았고, 이는  BCLC B( 70%),  BCLC C(74%)에 비해 낮았다.

아시아·태평양 지역에서는 77%의 환자가 초기 용량으로 800mg을 사용했는데 이는 미국(54%)과 일본(46%)보다는 높은 수치이다. 1일 평균 사용 용량은 아시아 태평양의 경우 800mg이었고, 미국은 527mg, 일본은 419mg으로 아시아·태평양 지역의 평균 사용용량이 더 높았다.

아울러 평균 치료 기간은 15주로 나타났는데, 초기 용량으로 800mg을 쓴 환자군이 치료기간도 길었다. 400mg을 사용한 환자들의 평균 치료기간은 12주였다.

아시아·태평양 지역 환자들의 평균 치료기간은 13주로 일본의 16주 보다는 짧았다. 그러나 세부적으로 보면 국가 수준에 따라 다른 것을 확인할 수 있었는데 중국의 경우 22주 였고 한국은 9주였다. 마지막으로 29%의 환자들은 28주 이상 소라페닙 치료를 지속했다.

안전성 프로파일은 400mg군과 800mg군 모두 유사한 것으로 나타났다. 오히려 초기 400mg을 사용한 군에서 더 높은 경향을 보였다.

약물과 관련된 모든 등급의 이상반응은 400mg과 800mg 각각 92%와 82%였고, 약물과 관련된 모든 등급의 중증 이상반응 또한 10.6%와 8.8%로 나타났다. 소라페닙에 의한 복용중단율은 36.9%와 29.2%였다.

Sheng-Long Ye 교수는 "모든 인구에서 소라페닙의 안전성은 초기 용량에 상관없이 일관되게 나타났고 투여량에 따른 차이는 나타나지 않았다"면서 "다면 질병 특성에 따라 지역에서 차이는 관찰됐으며, 특히 일본이 아태지역 환자들에 비해 낮은 초기 용량 및 평균 용량을 사용했다"고 설명했다. 박상준 기자 sjpark@monews.co.kr