최근 몇 년간 고중성지방혈증 치료제들의 효과를 검증한 연구가 잇달아 실패한 가운데 이후 새로운 연구가 나오지 않자 과연 고중성지방혈증을 치료해야 하는지에 대해 논란이 많다.

학계에서는 비록 연구는 실패했지만 중성지방이 주요 혈중 콜레스테롤을 높이는 원인기전을 갖고 있는 만큼 치료를 해야 한다는 찬성 입장과 결과적으로 대규모 연구에서 심혈관 사건을 낮추는 효과가 없었다며 필요가 없다는 반대입장으로 나뉘며 팽팽히 맞서고 있다.

이런 논쟁이 나오자 대한당뇨병학회도 최근 부산 벡스코에서 개최한 춘계학술대회에서 고중성지방혈증에 대한 찬반토론 세션을 만들기도 했다. 이보다 앞서 지난해 순환기 관련 학회도 유사한 세션을 만들어 토론하는 시간을 마련한 바 있다. 하지만 아직 어떻게 결론을 내려야할지는 답을 내지 못했다.

재미있는 점은 내분비내과 전문가들과 심장내과 전문가들간의 이견이 존재한다는 것이다. 내분비의사들은 '적극적으로 써야한다'는 입장이지만 심장내과의사들은 '쓰긴 쓰되 필요한 사람만 골라서 쓴다'라는 입장으로 간단히 정리할 수 있다.

논란이 제기되는 가운데 고중성지방 환자의 치료 전략에 대해 정리해 봤다.

중성지방 나쁜 콜레스테롤 타고 다니는 우두머리격

지금까지 대부분의 이상지질혈증은 나쁜 콜레스테롤이라고 불리는 저밀도지단백(LDL-C)을 위주로 치료해왔다. 이는 LDL-C 가 관상동맥 위험성을 일으키는 가장 강력한 위험 인자이기 때문이다.

Frederickson classification(lipoprotein 종류에 따른 이상지질혈증의 분류)에 따르면 LDL과 VLDL(초저밀도지단백)은 관상동맥증후군을 일으키는 주요한 위험 인자이다. 따라서 이를 기준으로 강력한 치료를 해왔고 수많은 연구를 통해 그 효과도 입증했다.

스타틴의 LDL-C 감소 효과를 입증한 연구는 셀 수 없을 정도로 많다. 최근 Lancet에 발표된 14개의 대규모 스타틴 연구를 메타 분석한 결과를 보면 LDL-C를 40mg/dL 떨어뜨리면 심혈관 사망 등을 포함한 주요 이벤트를 23%가량 낮출 수 있고, 아울러 주요 심혈관 이벤트만 볼 때에도 20% 이상 떨어진다. 뿐만 아니라 위험인자가 높고 낮음에 상관없이 모든 사람들을 대상으로 했을 때도 위약군 대비 20~40% 정도 주요 심혈관 이벤트를 낮추는 것으로 나타나면서 LDL-C 중심의 스타틴 치료가 중요하다는 데에는 이견이 없다.

그러나 이처럼 LDL-C 관리를 하더라도 여전히 잔여 위험도가 있다. 스타틴이 아무리 뛰어나다고 해도 한계는 있기 때문이다. 수치적으로 보면, 환자가 보유한 최초의 위험도를 100으로 간주할 경우 스타틴이 할 수 있는 위험 감소능력은 30이다. 결국 나머지 70은 위험도가 남아 있는 것이다.

이러한 잔여 위험도는 생활습관 개선, 운동, 금연, 금주 등과 같은 조절 가능성 요소에서 찾아야 하며 아울러 non-HDL-C(HDL-C를 제외한 모든 지질)도 잘 조절해야 한다는 것이다.

non-HDL-C는 HDL이 아닌 모든 콜레스테롤을 말한다. 즉, LDL-C를 포함해 Lp(a), IDL, VLDL, Chylomicron remnants를 말하는데 이들 핵에는 모두 중성지방이 들어있다. 특히 VLDL과 Chylomicron remnants에 붙어 있는 것이 많다. Chylomicron은 주로 음식을 먹었을 때 장에서 생성되는 중성지방이고 VLDL은 일차적으로 다른 원료를 통해 대사가 된 후 최종적으로 간에서 생성되는 것인데 혈액내 중성지방들은 이것들이 측정되는 것이다.

쉽게 말하면 중성지방이 VLDL을 타고 다니고 Chylomicron도 타고 다닌다고 표현할 수 있는데, 기전상  LDL 조절과 함께 중성지방을 추가로 낮추면 위험도를 더 낮출 수 있을 것으로 학계는 보고 있다.

특히 당뇨병 환자의 경우 VLDL내 중성지방이 올라가면 CETP 활성화가 올라가 기전적으로 HDL-C가 낮고, 중성지방이 높은 형태가 많은데 이 경우 LDL-C를 낮춰도 여전히 위험이 존재한다.

중성지방 타깃하는 연구 모두 심혈관 예방 효과 없어

이러한 가설하에 진행된 연구가 2010년 NEJM에 발표된 ACCORD Lipid 연구이다. 이 연구는 제2형 당뇨병 환자 5518명을 대상으로 심바스타틴 단독군과 심바스타틴에 페노피브레이트를 추가한 병용군으로 나눠 평균 4.7년을 관찰한 연구다.

페노피브레이트는 고중성지방을 타깃을 하는 치료제로 앞서 설명했던 것처럼 주요 콜레스테롤의 핵에 자리잡고 있기 때문에 이들까지 낮출 경우 추가 위험을 낮출 수 있을 것으로 기대했지만 실패했다.

1차 종료점으로 심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등을 포함한 주요 심혈관 이벤트 발생률을 관찰했는데, 두 군 모두 큰 차이를 보이지 않아 페노피브레이트의 추가 효과는 없었다(2.24rate/year vs 2.41rate/year, p=0.32). 또한 2차 종료점으로 관찰한 심부전 입원율 또는 재건술, 주요 관상동맥질환 발생률, 비치명적 심근경색, 뇌졸중, 사망 등에서도 차이가 없었다<그림 1>.

가이드라인은 잠정적으로는 중성지방의 치료 필요성을 인정하지만 엄밀히 말하면 무작위 연구에 그 효과를 입증하지 못했다면서 중성지방 치료제들의 위치를 높이 평가하지 않고 있다. 또한 해답을 추가 연구에 맡겼다.

이와 관련 연세의대 이상학 교수(세브란스병원 심장내과)는 "여태까지 중성지방만 타깃으로 해서 성공한 연구는 없다"면서 "단순히 중성지방만 높다고 해서 치료하면 효과는 기대할 수 없을 것"이라고 말했다.

고중성지방 치료 미세혈관 합병증 감소 효과

페노피브레이트가 관상동맥질환의 발생률을 감소시키는데에는 실패했으나 2차 분석에서 나온 데이터는 눈여겨볼 만하다.

FIELD 연구 2차 종료점에서 미세혈관 합병증을 감소시키는 효과가 있는 것으로 나타났으며 ACCORD 연구에서도 페노피브레이트가 미세혈관 합병증의 진행을 억제했다. 이러한 효과가 나타난 것은 피브레이트가 간에서 VLDL 분비 감소와 말초 리포프로테인 리파아제 활성을 증가시켜 VLDL 사용이 증가하므로 중성지방을 감소시키기 때문으로 추측할 수 있다.

또한 LDL-C 입자의 농도를 감소시켜 적은 LDL-C 입자를 큰 입자로 전환되도록 한 것도 영향을 미친 것으로 보고 있다.

이러한 이유로 2011년 발표된 유럽이상지질혈증 가이드라인은 피브레이트가 중성지방을 50%까지 낮추고 HDL-C는 최대 15%까지 높인다며 고중성지방 치료제로 권고한 바 있다. 

"무조건 치료해야" vs "필요한 환자에만"
중성지방만 표적으로 한 연구  근거 없어 치료 논란
고중성지방 수치 낮추면서 얻는  혜택 무시 못해

대표적 고중성지방 치료제 연구인 FIELD와 ACCORD-lipid가 모두 실패로 끝나자 많은 연구자들이 실패원인과 새로운 가능성을 찾기 위해 하위 분석을 진행했는데 그 결과가 다소 흥미롭다. 비록 모든 대상군에서는 페노피브레이트가 효과가 없는 것으로 나왔지만 지질별로 나눠보니 기대했던 심혈관 예방 효과가 나타난 것이다.

ACCORD 연구의 하위분석을 맡은 연구팀은 참여환자의 평균 중성지방 레벨이 160mg/dL 이었고 HDL-C의 경우 80 mg/dL이라는 점을 주목했다. 이는 엄밀히 말해 고중성지방혈증은 아니라는 것이다. 따라서 이보다 높은 200mg/dL 이상의 환자를 구별했고 더불어 HDL-C가 35mg/dL 미만의 환자를 별도로 분석했다.

그 결과, 페노피브레이트군의 상대적 심혈관 위험도가 31% 낮았고, 심혈관 이벤트 발생률 또한 30%가량 낮추면서 새로운 가능성을 확인했다. 마찬가지로 FIELD 연구에서도 HDL-C가 낮고 중성지방이 높은 군에서 27%가량 심혈관 이벤트를 감소시키는 결과를 얻었다.

흥미로운 점은 이러한 결과가 1차 종료점에서 실패했던 다른 연구들을 메타분석한 결과에서도 나타났다는 것. 2011년 Atherosclerosis에는 ACCORD, BIP, FIELD, HHS, LOCAT, VA-HIT 등 6개의 연구를 메타분석한 결과가 실렸는데 이를 중성지방 200mg/dL 초과, HDL-C 40mg/dL 미만인 환자만 선별한 군에서 매우 유의한 심혈관 보호효과가 나타났다.

각각을 보면 ACCORD 연구의 경우 31%, FIELD 연구 27%, BIP 연구 39%, HHS 연구 78%, VA_HIT 연구 28%로 나타났는데 전체적으로 봐도 평균 35%의 위험 감소효과를 주는 것으로 나타났다. 아울러 이러한 효과는 당뇨병 유무, 치료제 종류에 상관없이 나타났다.

아울러 피브레이트 계열 약제를 단독으로 쓰건 콤비로 쓰건 일괄적으로 나타났다. 따라서 이러한 연구 결과를 토대로 고중성지방혈증 치료는 LDL-C가 대체로 낮고 중성지방이 높으며 상대적으로 HDL-C가 낮은 환자군에게 써야 그 효과가 분명하게 나타날 것이라는 의견이 자리 잡고 있다.

"중성지방 높다고 무조건 치료는 무의미"

현재 이 주제에 대해 내분비내과와 심장내과 전문가들 사이에서 약간의 견해차가 존재한다. 내분비 전문가들은 페노피브레이트가 반드시 필요하다는 입장이고, 심장내과 전문가들은 있으면 쓰지만 없어도 상관없다는 기조가 강하다. 하지만 페노피브레이트를 고중성지방, 저HDL-C를 동반한 환자들에게 써야 한다는 것에는 이견이 없다.

최성희 교수(내분비내과)는 "전체 연구에서는 효과가 없었지만 서브연구에서는 페노피브레이트의 추가적인 효과가 있다"면서 "따라서 중성지방이 200mg/dL 이상이거나, HDL-C가 34mg/dL 미만인 경우 투여해야 할 것으로 보인다"고 결론 내렸다. 그러면서 특히 당뇨병을 동반한 환자는 더욱 중요한 투여 대상이 될 것이라는 조언도 덧붙였다.

아울러 대규모 연구에서는 심혈관 이벤트 예방효과가 나타나지 않았지만 기전적으로 중성지방을 낮춤으로써 얻을 수 있는 효과가 분명한 만큼 장기적으로 관찰할 경우에도 유익할 것이라는 입장을 나타냈다. 중성지방을 낮추는 메카니즘에서 다른 기대효과를 무시할 수 없다는 것이다.

이상학 교수(심장내과)도 "누구에게 페노피브레이트를 쓰냐고 묻는다면 기본적으로 혈관질환이 있으면서, 중성지방이 높고 HDL-C가 낮는 사람에게 쓴다"면서도 "모든 환자에게 투여할 필요가 없다. 특히 단순히 중성지방만 높은 환자도 고려할 필요는 없다"고 말했다.

이처럼 다소 보수적인 입장은 중성지방을 표적으로 하는 약물의 연구는 시행도 어렵고 해석도 어렵다는 이유에서다. 확실한 근거가 없기 때문에 스타틴 치료 외에는 추가할 필요가 없다는 뜻도 담겨 있다.

하지만 성균관의대 박철영 교수(내분비내과)는 "범죄집단으로 치자면 중성지방은 두목"이라면서 "근본적으로 HDL-C의 기능 나쁘게 하고 수치도 낮추면서 또한 LDL 파티클에 영향을 미치는 것은 중성지방. 다만 연구에서 네거티브한 결과가 나온 것은 약제간 부작용이 있기 때문으로 보이며 또한 제대로 중성지방을 낮출 수 있는 메커니즘을 가진 약물이 없기 때문이다"고 반박했다.

아울러 그는 "중성지방이 높아지는 이유도 주목할 필요가 있다"면서 "그 이유는 혈당조절이 안되는 것과 저녁에 먹는 탄수화물, 과일이 중성지방 상승의 원인이 되고 특히 남자의 경우 알코올이 문제"라고 지적했다.

이런 가운데 연구의 실패원인을 디자인의 오류로 보는 목소리도 높다.

이상학 교수는 "대규모 스터디가 실패로 종료된 원인도 고중성지방 기준이 애매한데다, 인슐린 저항성이 있는 사람과 없는 사람이 포함됐고, LDL-C가 높지 않은 사람들이 모두 섞여 있었기 때문"이라며 연구 디자인의 한계를 지적했다.

결국 이 교수는 중성지방만 보지 말고 중성지방이 있는 라이포프로테인이 중요한 것이며 이는 다시 중성지방이 높은 군은 적극적으로 관리해야 한다는 의미라고 설명했다.

공복 중성지방을 측정했기 때문이라는 점도 제기되고 있다. 라이프 스타일이 중성지방 수치를 반영하는 만큼 공복 중성지방보다 식후 중성지방이 훨씬 더 강력하기 때문인데 이것이 연구 결과에 영향을 미쳤을 것이라는 것.

인제의대 박정현 교수(내분비내과)는 "최근 4~5년 전부터 공복 중성지방을 재고 있는데 사실 식후 중성지방이 강력하다"면서  식후 중성지방을 통해 임상을 하는 게 맞을 것이라는 의견을 냈다.

이와 관련 성균관의대 김상용 교수(내분비내과)는 "공복 중성지방이 높을수록 식후 중성지방이 더 높기 때문에 가능성은 있지만 임상적으로 어떻게 작용할 것인가에 대해서는 연구가 필요하다"고 말했다.
하지만 이런 모든 조건을 갖추고 연구를 다시 하더라도 성공할 지는 누구도 답을 내리기 어렵다는 점에서 결국 임상적 판단에 맡기는 수밖에 없다.

한국인 지질 환자 저 HDL-C·고 중성지방 많아

앞서 연구에서 살펴봤듯 페노피브레이트는 중성지방이 높고, HDL-C는 낮은 환자에게 좋은 결과를 기대할 수 있는데 한국인에서 이런 환자가 많다.

국민건강영양조사 결과에 따르면, 우리나라 30세 이상 성인의 고콜레스테롤혈증(총콜레스테롤 240mg/dL 이상 또는 콜레스테롤강하제 복용) 유병률은 2011년 현재 13.8%를 기록했다. 고중성지방혈증(TG 200mg/dL 이상)은 16.5%, 저HDL콜레스테롤혈증(HDL-C 40㎎/dL 미만)은 26.2%로 고콜레스테롤혈증 유병률을 웃돌고 있다.

전문가들은 우리나라 이상지질혈증 환자들 상당수가 TG는 높고 HDL-C는 낮은 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증일 가능성에 무게를 두고 있다. 고탄수화물 식습관 때문이다.

특히 고중성지방 및 저HDL-C에 당뇨병이나 대사증후군이 동반된 경우에는 더욱 위험하다. 이 같은 병태가 저밀도 LDL과 LDL 입자 수의 증가 및 이에 따른 Apo B의 증가, 그리고 HDL-C와 Apo A-1의 감소로 인해 심혈관질환의 발생과 악화에 관여하기 때문이다. 특히 고중성지방 및 저HDL-C 수치와 관상동맥질환의 상관관계가 LDL-C 70mg/dL 미만인 상황에서도 일관되게 유지되는 것으로 보고되고 있다.

고중성지방이나 낮은 HDL-C 수치에 고혈압, 인슐린저항성, 복부비만 등이 추가되면 대사증후군으로 발전한다.

실제로 임 수 교수팀이 Diabetes Care(2011;34:1323-132)에 보고한 연구에 따르면, 우리나라에서 대사증후군 환자가 증가하는 현상이 복합형 이상지질혈증과 연관돼 있다는 것을 엿볼 수 있다.연구결과 대사증후군 유병률이 1998년 24.9%에서 2007년 31.3%로 꾸준히 증가한 것으로 나타났다. 연구팀은 이러한 현상에 대해 저HDL콜레스테롤혈증, 복부비만, 고중성지방혈증 증가를 원인으로 꼽았다.