대한류마티스학회(회장 김동수)는 제34차 춘계학술대회 및 8회 국제심포지엄을 16~17일 개최하고 '한국인 류마티스관절염(RA)'을 주제로 CRCRA가 주도한 5개 세부연구의 진척사항을 공개했다. 5개 세부과제는 2008년 11월부터 기관별로 주제를 나눠 한양대 류마티스병원 및 연세대 세브란스병원, 서울대병원, 성균관대, 가톨릭대 서울성모병원에서 각각 수행됐다. 이날 논의된 내용을 본지에 소개한다.

RA 임상연구 대장정 피니시라인 '눈앞'
△ 1세부과제(한양대 류마티스병원), 다기관 코호트 구축 마무리 단계

첫 연자로 나선 한양의대 류마티스내과 배상철(CRCRA 센터장) 교수는 "올해는 내년 3월까지 6년 5개월간의 연구를 마무리하는 중요한 해로 이제까지 성과를 정리해 새로운 도약을 위한 발판을 만들 계획"이라고 밝혔다.

CRCRA의 향후 계획은 공간 및 인적 자원을 그대로 유지하면서 다기관 코호트를 지속하고 자료의 질관리를 위해 정기적인 자체 내부평가와 교육을 진행하게 된다. 또 분기별 추적현황을 보고하고 추적관찰에 실패한 환자의 임상정보를 수집할 예정이다.

세부일정으로는 오는 6월 코호트 자료에 대한 자체 내부평가가 예정돼 있고, 7월 총괄 워크샵 및 연말에 CRCRA 6차년도 내부평가를 거쳐 내년 3월 최종평가를 앞두고 있다. 

배 교수는 "CRCRA는 전국적인 전향적 다기관 코호트(KORONA)와 생물학적제제를 사용한 류마티스관절염 환자 등록(KORBRA)을 구축해 조사를 진행해 왔다"며 "올해 4월 기준으로 KORONA 5376명, KORBRA 1457명, RESEARCh 714명, BIOPSY 655명이 등록됐다"고 설명했다.

더욱이 KORONA의 경우 2011년 12월까지 5400여명이 등록을 마친상황에서 매년 추적관찰을 진행해 회차별 추적율은 80%이상 유지되고 있다고 강조했다. 또 이 연구는 미국 하버드대의 BRASS 연구와 함께 국내와 미국환자의 관해율을 비교하고 연관요인을 분석하고 있다.

KORBRA는 생물학적제제를 사용한 적이 있는 환자를 대상으로 한 후향적 연구인 RESEARCh와 생물학적제제 사용을 시작하는 환자 대상의 전향적 연구 BIOPSY가 있다.

BIOPSY의 추적관찰은 약제 별 보험평가 일정에 맞춰 진행되고 있다. 연구에 등록된 처방분포는 아달리무맙(상품명 휴미라, 227명), 에타너셉트(엔브렐, 211명), 아바타셉트(오렌시아, 95명), 인플리시맙(레미케이드, 71명), 리투시맙(맙테라, 17명), 토실리주맙(악템라, 14명), 골리무맙(심포니, 20명)이다.

배 교수는 "BIOPSY는 보험기준 변화 등에 맞춰 유연하게 대처하고 있으며 운영위원회를 활성화시켜 대표적인 생물학적제제 등록시스템으로 성장 및 유지시켜 나갈 계획"이라면서 "미국 및 일본과 주요 코호트 공동연구를 지속해 유효하고 안전한 치료에 대한 근거를 제시할 것"이라고 말했다.   

△ 2세부과제(연세의대 세브란스병원), 조기 RA 치료전략 제시
이어 발표한 연세의대 이수곤 교수는 긴 여정을 마치면서 마음이 흡족하다고 운을 떼면서 "CRCRA의 주요 성과는 다기관 코호트와 함께 단일기관 대규모 코호트 연구의 구축"이라고 역설했다.

이 교수는 '조기 류마티스관절염 추적관찰 및 예후 인자와 최적 치료전략 제시',  '미분화성 관절염의 치료 방침 정립', '류마티스관절염의 진단 및 치료경과 표지자 연구', '류마티스관절염과 심혈관질환 발병 위험인자를 규명하는 연구'를 진행하고 있다.

조기 류마티스 관절염연구(KIMERA study)는 발병 1년 이내 류마티스관절염 환자를 4개 군으로 구분해 DAS28<2.6을 치료 목표로 3년 시행결과, 초기 TNF 길항제 사용군이 임상반응 및 기능개선이 효과적이고 장기 ACR 반응률이 높으며 방사선학적 변화가 적은 경향성을 확인됐다.

더불어 최근 류마티스관절염 환자에서 심혈관계 합병증이 주요 사망원인으로 보고되는 상황에서 동맥경화 위험인자 규명을 위해 류마티스관절염의 심혈관질환 연구(KARRA study)를 실시했다고 전했다.

연구 결과 이 교수는 실제 류마티스관절염환자에서 죽상경화가 더 많이 나타나고 해당환자의 2년 추적검사시 경동맥 플라크의 추가발생 빈도가 유의하게 증가하고 심혈관질환의 발병도 대조군에 비해 높게 나타났다는 설명.

이에 이 교수는 "단 미국에서 발표된 자료의 5분의 1 수준으로 앞으로 전향적 연구를 통해 국내 임상에 적용가능한 진단 및 예측모델을 확립할 수있을 것"이라고 덧붙였다.

△ 3세부과제(서울대병원), "연구자주도임상시험 중요성 공감대 넓어졌다"
서울의대 내과 송영욱 교수는 "최종적 가이드라인을 만드는데 참고가 될만한 자료가 도출되려면 1세부과제의 연구들이 어떻게 유지될지가 중요하다"고 입을 열었다.

국내는 류마티스관절염의 치료 현황과 적절성, 치료지침 수립에 대한 연구가 부족한 실정이다. 이에 환자 특성에 맞게 치료 근거를 확립하기 위해 연구자주도임상시험(IIT)의 중요성과 필요성에 공감대가 형성됐다고 송 교수는 밝혔다.

국내 IIT 현황을 설명하면서 송 교수는 "국민건강보험의 요양급여 기준에서 각종검사를 포함한 진단 및 치료행위는 진료상 필요하다고 인정되는 경우에 한하며 연구 목적으로는 시행이 안된다"고 지적했다.

이어 그는 "IIT 활성화를 위해서는 국내 류마티스관절염의 치료지침에 반영될 수 있는 실용적인 주제를 선정해야 하고 학회 차원의 홍보 및 류마티스 내과 임상의들의 관심과 참여가 필요하다"고 강조하면서 "아직 연구자가 시험약, 위약 획득에 많은 어려움이 있고  연구에 필요한 재원 마련을 위해 정부와 각종 연구재단, 제약업계의 지원이 필요한 실정"이라고 덧붙였다.

한편 서울대병원에서는 류마티스관절염 환자에서 골다공증과 만성 B형 간염을 주제로 건강보험심사평가원 데이터를 분석하고 전국적 임상연구 네트워크를 구축해 4개의 IIT 및 후향적 데이터분석을 근거로 한 2개의 임상연구를 진행해 홨다.

연구는 글루코코르티코이드 유발성 골다공증에 대한 예방적 치료를 주제로한 EMBRACE는 현재 데이터 모집이 끝나 분석중이고, TNF-알파 억제제 치료를 시작하는 만성 B형 간염환자에서 항바이러스제제의 예방적 사용에 대한 임상연구인 ENRIcH는 올 연말까지 환자를 모집해 앞으로 1년 6개월간 더 진행할 예정이다.

또 류마티스관절염의 관절통 조절을 위한 약제선택 치료전략(NADIR) 연구와 메토트렉세이트에 불응하는 환자의 항류마티스제 병합요법 전략의 PLATINUM-X가 진행중이다.

△ 4세부과제(성균관대), "비TNF 생물학적제제가 경제적"
성균관대 약대 이의경 교수는 특허가 만료되는 약들의 경제성 평가는 사회적으로 중요하다고 서두에 언급했다.

연구는 2008-2011년까지의 1단계 연구와 2012-2014년 2단계로 구분됐다.

1단계에서는 주로 생물학적제제의 초기 사용에 대한 경제성 평가 및 질병 비용을 분석했고, 2단계에 들어서며 TNF-알파 억제제 1차치료 실패 후 약물치료 경제성 평가를 중심으로 진행되고 있다.

3년차인 올해는 경제성 평가 장기모형 개발  완료 , 민감도분석 실시와 함수 타당도 분석, 주요 외국 연구와의 비교분석을 실시해 경제성 평가 결과의 활용방안을 제시할 계획이다.

특히 건강보험심사평가원(HIRA) 자료를 이용한 류마티스관절염 환자 비용분석에서 의료비 비중은 진료비(외래) 26.1%, 진료비(입원) 25.4%, 약품비 48.5%로 약품비의 비중이 절반을 차지했다.

게다가 류마티스관절염 환자의 간접비용 분석에서 류마티스관절염 환자의 고용률은 54.3%로 일반인구 65.4%보다 낮았다. 더욱이 해당 환자의 근로장애 비율은 11.1%, 19세 이상 65세 미만 환자의 연간 1인당 근로장애 간접비용은 363만원으로 추정됐다.

한편 TNF-알파 억제제의 1차 치료 실패 후 약물치료 경제성 평가에서는 리툭시맙, 아바타셉트, 토실리주맙과 같은 비TNF 생물학적제제가 TNF-알파 억제제 보다 효과적인 것으로 이 교수는 보고했다. 

이어 그는 생물학적제제를 처방받은 받은 환자의 2008년부터 2012년까지 5년간의 자료를 가지고 사용현황 및 약제생존율과 의료이용에 따른 실제 비용분석을 진행중에 있다고 설명했다.

△ 5세부과제(가톨릭의대 서울성모병원), 진료지침 및 환자 교육프로그램 개발

가톨릭의대 박성환 교수는 류마티스관절염 진료지침 개발에 있어 만성 B형간염 환자 및 보균자를 대상으로 하는 가이드라인 개발 부분을 설명했다.

여기서 'TNF 길항제 사용 류마티스관절염(RA)환자에서 B형 간염 검사 시행', 'TNF 길항제 사용 RA환자가 B형간염 보균자일 경우 선행적 항바이러스제 치료의 필요성', 'HBs Ag 음성, HBc IgG 양성 보균자인 RA 환자에 TNF 길항제 사용시 항바이러스제 치료 여부', 'B형간염보균자인 RA 환자에 TNF 길항제를 사용할 경우 B형간염 활성도를 평가하기 위한 검사 시행' 등 핵심질문이 따른다고 설명했다.

이에 박교수는 시행된 연구 증례를 들며 "TNF-알파 제제로 치료받는 류마티스관절염과 강직성 척추염 환자에서 B형간염 바이러스 재활성화 증례연구 결과, YMDD 돌연변이는 고려돼야 하지만 항TNF-알파 제제를 사용하는 그룹에서 예방적 항바이러스 효과가 있었다"고 결론을 내렸다.