▲ SYMPLICITY HTN-3 연구

- 신장신경차단술

올해 ACC의 첫 번째 LBCT 세션에서는 저항성 고혈압 환자의 치료전략인 신장신경차단술의 효과와 안전성을 평가한 3상임상인 SYMPLICITY HTN-3 연구가 발표됐다. 이 연구는 신장신경차단술에 대한 최초의 전향적 다기관 무작위 연구라는 점도 주목을 받았지만, 올해 초 발표된 탑라인(top-line) 결과에서 이전의 연구들과 달리 1차 효과 종료점에 도달하지 못했다는 점에서도 연구 전체 내용에 관심이 모아졌다.

이 연구에서는 미국 내 88개 의료기관에서 18~80세 저항성 고혈압 환자 535명을 모집했다. 저항성 고혈압은 이뇨제가 포함된 항고혈압제를 3가지 이상 복용하고 있음에도 2주간 혈압 변화 없이 수축기혈압 160mmHg 이상인 이들로 정의했다. 이에 24시간 활동 수축기혈압이 130mmHg 미만, 사구체여과율 45mL/min/1.73㎡ 미만, 주요 신장동맥 지름이 4mm 미만이거나 치료가능한 혈관길이가 20mm 미만인 경우, 신장동맥 협착률이 50% 이상이거나 과거에 신장동맥 중재술을 받은 이들은 배제했다.

1차 효과 종료점은 6개월째 수축기혈압의 변화였고, 2차 효과 종료점은 24시간 수축기혈압의 변화였다. 우월성 평가의 변화기준은 1차 종료점의 경우 5mmHg, 2차 종료점의 경우 2mmHg 이상이었다. 1차 안전성 종료점은 새롭게 발생한 신장동맥 협착증을 포함한 주요 유해사건이었다. 환자들의 평균 연령은 신장신경차단술군 57.9세, 대조군 56.2세로 유사했고, 항고혈압제 복용개수는 각각 5.1개, 5.2개로 차이가 없었고 이외 인종, 의학적 병력 등에서도 큰 차이가 없었다.

비교결과 1차 안전성 종료점은 신장신경차단술군 1.4%, 대조군 0.6%로 차이를 보였다. 하지만 연구팀은 시술로 인한 주요 유해사건 발생률 기준선이 9.8%라는 점을 들며 안전성에서는 큰 차이가 없었다고 말했다.

하지만 기대를 모았던 효과 종료점에서는 유의한 차이가 없었다. 신장신경차단술군의 진료실 측정 수축기혈압은 166mmHg, 대조군은 168mmHg였고, 2차 종료점이었던 24시간 활동 수축기혈압은 각각 152mmHg, 154mmHg였다.

이에 대해 연구 주요저자인 미국 시카고대학 Deepak L. Bhatt 교수는 “1차 종료점의 평가기간인 6개월이 너무 짧을 수 있고, 약물의 순응도로 인한 변수도 있었다”고 제한점을 언급하며, 기존에 보고된 혜택을 확인할 수 있는 새로운 임상시험이 필요하다고 자평했다.

▲ Global SYMPLICITY 등록사업 연구
- 신장신경차단술

SYMPLICITY HTN-3 연구와 함께 실제 임상에서의 신장신경차단술의 효과를 평가한 Global SYMPLICITY 등록사업(GSR) 연구결과도 발표됐다. GSR 연구는 신장신경차단술 치료를 받은 환자를 대상으로 한 오픈라벨 다기관 연구로, 이번 ACC에서는 1000여 명을 6개월간 추적관찰한 결과가 발표됐다.

연구에서는 진료실  혈압 및 24시간 활동혈압 등을 통한 효과와 신장기능, 혈관합병증 등 유해반응을 평가했다. 연구 대상자들은 평균 60세였고, 항고혈압제 약물개수는 4.5개였다. 안전성 평가에서 시술 1개월째와 6개월째 예후를 비교한 결과 심혈관사건, 신장관련 사건발생률은 6개월째 증가하는 경향을 보였다. 특히 뇌졸중(0.9%), 심부전으로 인한 입원(0.7%), 심방세동으로 인한 입원(0.9%) 등에서 증가했지만 1%를 넘는 경우는 없었다.

또 SYMPLICITY HTN-3 연구와 비교했을 때 전체 주요 유해반응은 각각 1.4% 대 0.8%로 조금 낮았다. 하지만 진료실 수축기혈압이 160mmHg 이상이면서 24시간 활동혈압이 135mmHg 이상인 이들에서는 1.3%로 나타났다. 연구를 진행한 독일 자를란트대학 Michael Bohm 교수는 “GSR에서 신장신경차단술은 높은 안전성을 보였고, 진료실 혈압과 24시간 활동혈압 모두에서 유의한 감소효과를 보였다”고 강조했다.

이와 함께 “추후 연구를 통해서 치료효과에 대한 하위그룹, 약물간 상호작용, 장기간 시술의 영향 등을 평가할 것”이라고 덧붙였다.

▲ LAPLACE-2 연구
- PCSK9 억제제 에볼로쿠맙

새로운 이상지질혈증 치료제로 주목받고 있는 단일클론항체 PCSK9 억제제인  에볼로쿠맙(evolocumab)의 3상임상 연구도 발표됐다. 2012년 미국심장협회(AHA) 연례 학술대회에서 발표한 2상임상에 이어 지난해 연말, 올해초에 발표한 3상임상 탑라인(top-line) 결과들이 성공적으로 나온 상황에서 전체 결과에 대한 관심도 높았다.

LAPLACE-2 연구에서는 스타틴으로 치료받고 있는 1차 고콜레스테롤혈증 및 복합성 이상지질혈증 환자들에서 에볼로쿠맙 추가전략의 효과를 평가했다. 연구에서는 18~80세의 환자 2067명을 대상으로 했고, 두 번의 무작위를 거쳐 에볼로쿠맙의 효과 및 안전성을 평가했다. 1차적으로는 고강도 스타틴인 아토르바스타틴 80mg군, 로수바스타틴 40mg군, 중강도 스타틴은 아토르바스타틴 10mg군, 로수바스타틴 5mg군, 심바스타틴 40mg군으로 무작위 배분했다. 이후 로수바스타틴 40mg군, 로수바스타틴 5mg군, 심바스타틴 40mg군은 △에볼로쿠맙 2주 1회 피하투여(SC) 140mg군과 위약군 △에볼로쿠맙 1개월 1회 420mg군과 위약군으로 분류했다.

아토르바스타틴군은 △2주 1회 SC 에볼로쿠맙 140mg + 1일 1회 경구용(PO) 위약군 △1개월 1회 에볼로쿠맙 420mg + PO 위약군 △1개월 1회 SC 위약군 + 1일 1회 에제티미브 10mg군 △2주 1회 SC 위약군 + 1일 1회 에제티미브 10mg군 △2주 1회 SC 위약군 + 1일 1회 PO 위약군 △1개월 1회 SC 위약군 + 1일 1회 PO 위약군으로 분류했다. 

기저시점에서 LDL-C 수치는 모든 스타틴 + 위약군에서 108mg/dL, 아토르바스타틴 + 에제티미브군에서 109mg/dL, 스타틴 + 에볼로쿠맙군에서 110mg/dL였다. 10·12주째 LDL-C 변화를 평가했을 때 에볼로쿠맙 2주 1회 및 1개월 1회군에서는 위약군 대비 63~75%가 감소했고, 에제티미브는 19~32% 감소했다. 에볼로쿠맙의 LDL-C의 감소효과는 스타틴 종류와 용량에 상관없이 일정하게 유지됐다.

또 LDL-C 70mg/dL 미만으로 유지된 비율도 고강도 스타틴과 병용했을 때 2주 1회 에볼로쿠맙군은 94%, 1개월 1회에서는 93~95%로 높았고, 중강도 스타틴과 병용했을 때는 각각 88~94%, 86~90%로 효과를 보였다.

안전성 평가에서 신경인지기능 관련 유해반응은 모든 치료전략에서 나타나지 않았고, 전체 유해반응 발생률도 차이를 보이지 않았다. 단 최근 미국에서 LDL-C 70mg/dL 미만이라는 타깃을 없애고 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 예후를 제시한 부분에 대해서는 아직 평가 중이라고 덧붙였다.

▲ GAUSS-2 연구
- PCSK9 억제제 에볼로쿠맙

중강도 및 고강도 스타틴과 에볼로쿠맙의 병용전략에 대한 LAPLACE-2 연구와 함께 스타틴을 복용하지 못하는 이들을 대상으로 한 GAUSS-2 연구도 모습을 보였다.

이번 연구에서는 스타틴을 복용하지 못하는 이들을 대상으로 △2주 1회 피하투여(SC) 에볼로쿠맙 140mg + 1일 1회 경구용(PO) 위약군(103명) △1개월 1회 SC 에볼로쿠맙 420mg + 1일 1회 PO  위약군(102명) △2주 1회 SC 위약 + 1일 1회 PO 에제티미브 10mg군(51명) △1개월 1회 SC 위약 + 1일 1회 PO 에제티미브 10mg군(51명)으로 분류해 효과와 안전성을 평가했다.

1차 효과 종료점은 10·12주째 기저시점 대비 LDL-C 변화, 2차 효과 종료점은 기저시점 대비 ApoB, 중성지방, HDL-C 변화와 LDL-C 70mg/dL 미만 도달률이었고, 효과 종료점은 중증 유해반응, 근육 및 간 효소 상승, 항-에볼로쿠맙 항체발생이었다.

연구결과 에볼로쿠맙 2주 1회 전략의 LDL-C는 56%, 에제티미브군은 18% 감소했고, 1개월 1회 전략에서는 각각 53%. 15% 감소한 것으로 나타났다. 전체 유해반응 발생률은 에볼로쿠맙군 66%, 에제티미브군 73%로 에볼로쿠맙군에서 낮았다.

▲ GIPS-Ⅲ 연구
- 급성 심근경색에서의 메트포르민

당뇨병 치료약물인 메트포르민의 급성 심근경색 치료효과를 평가한 연구도 눈길을 모았다. GIPS-Ⅲ 연구를 발표한 네덜란드 암스테르담대학 Chris PH Lexis 교수는 “당뇨병과 심근경색이 동반된 환자를 대상으로 한 DIGAMI2 연구에서 메트포르민이 사망 위험도를 35% 감소시켜줬다는 결과를 보였고, 심근경색 쥐를 대상으로 한 동물실험에서도 유의한 좌심실박출량 보존효과를 보인 바 있다”고 배경을 설명했다.

이에 연구에서는 경피적관상동맥중재술(PCI)을 받은 18세 이상 비당뇨병성 STEMI 환자 380명을 1일 2회 메트포르민 500mg군과 위약군으로 나눠 효과를 비교했다. 주요 포함대상은 최초로 심근경색이 발생하고 지름 3mm 이상의 스텐트로 PCI가 성공적으로 진행된 이들을 대상으로 했다. 당뇨병이나 심근경색 병력, 관상동맥우회로술이 필요하거나, 자기공명영상(MRI)이 금기인 이들은 배제했다.

1차 종료점은 4개월째 MRI 평가를 통해 3% 이상 좌심실박출량 보전 여부, 2차 종료점은 4개월째 NT-proBNP(N-terminal pro brain natriuretic peptide)의 수치였다.

하지만 결과적으로 메트포르민군은 위약군과 좌심실박출량에서 큰 차이를 보이지 못했다. 4개월째 평가에서 메트포르민군은 53.1%, 위약군은 54.8%였다. 유해반응에서도 양군 차이가 없었지만, 세부적으로 평가했을 때 BMI, 심근경색, 혈당, NT-proBNP 등에서는 위약군이 더 나은 것으로 나타났다.

이에 Lexis 교수는 “메트포르민은 STEMI 후에 사용하기에 안전하기는 하지만, 당뇨병이 없는 환자의 좌심실박출량 보존을 위해 사용하기에는 근거가 부족하다”고 정리했다.