단기간 이중항혈소판요법, 두개내동맥협착 환자서도 효과
- CHANCE 하위분석 연구

ISC 2013에서 경증 뇌졸중 환자 또는 재발 고위험군 일과성허혈발작(TIA) 환자를 대상으로 단기간 이중항혈소판요법(DAPT)의 혜택을 보인 CHANCE 연구가 올해에는 하위분석 연구로 모습을 보였다. Late Breaking 구연 세션에서 중국 베이징티아탄병원 Luping Liu 박사는 “이번 하위분석 연구에서는 두개내동맥협착증(ICAS)에 따라 환자군을 분류·분석했고, 그 결과 주요 연구결과와 일관된 경향을 보였다”고 밝혔다.

환자들의 ICAS 여부는 MRA로 평가했고, 혈관지름이 50% 이상 감소한 경우로 분류했다. CHANCE 연구 참가자 5170명 중 1089명이 MRA 검사를 받았고, 그 결과 ICAS가 있는 이들은 608명, 비ICAS군은 481명이었다. 1차 종료점은 뇌졸중 재발, 2차 종료점은 종합적 예후, 안전성 예후는 GUSTO 척도로 출혈을 평가했다.

분석 결과 양 군의 재발률은 ICAS군 12.47%, 비ICAS군 5.43%였다. 각 환자군을 항혈소판요법별로 구분한 결과 비ICAS군에서는 클로피도그렐 + 아스피린 전략 5.33%, 아스피린 단독전략 5.52%로 큰 차이는 없었지만, ICAS군에서는 각각 11.26%, 13.6%로 병용전략의 위험도가 21% 감소한 것으로 나타났다. 2차 종료점에서도 유사했다. 반면 안전성 종료점은 ICAS군 중 병용전략에서 높았다. 클로피도그렐 + 아스피린 전략은 3.03%, 아스피린 단독전략은 0.8%로 2.83배 높았고, 비ICAS군에서는 각각 5.33%, 5.52%로 차이가 없었다.

Liu 박사는“ICAS가 동반된 환자들의 경우 TIA, 경증 뇌졸중 발생 후 3개월째 예후가 좋지 않고, 장애의 위험도가 높은 것으로 알려져 있다”며 연구의 배경을 설명했다. 이와 함께 “결과적으로 ICAS 여부에 상관없이 3개월째 이중항혈소판요법군의 효과와 안전성은 유지되는 경향을 보였고, ICAS 환자에서 이중항혈소판요법의 효과가 더 있는 것으로 나타났다”고 덧붙였다. 단 연구팀은 이번 하위분석 연구는 사후검증(post hoc) 분석 연구로 효과의 차이를 평가하기에는 부족하다고 덧붙였다.

한편 지난해 발표된 CHANCE 연구(NEJM 2013;369:11)에서는 TIA 또는 경증 뇌졸중 환자에서 뇌졸중 증상 발현 24시간 이내에 클로피도그렐 + 아스피린 병용군과 아스피린 단독군으로 나눠 투여한 결과, 90일째 뇌졸중 발생률이 병용군에서 32% 낮았고 출혈 위험도도 높이지 않은 것으로 나타난 바 있다.


rt-PA 투여 4.5시간 이내에서 빠를수록 좋다

세부환자군에 따른 rt-PA 투여시간에 대한 연구도 발표됐다. 영국 옥스퍼드대학 Jonathna R. Emberson 교수는 “급성 허혈성 뇌졸중 환자에게 rt-PA 전략은 효과적인 것으로 알려져 있지만 고령환자, 뇌졸중 병력자, 투여시기에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다”고 연구의 배경을 밝히며 “이번 연구에서는 환자군에 상관없이 4.5시간 이내에 빠르게 투여할수록 예후가 좋았다”고 말했다.

연구에서는 rt-PA를 대상으로 한 9개의 무작위 임상시험에 포함된 6756명의 자료를 메타분석했다. 1차 종료점은 3~6개월 동안 유의한 장애가 없는 것(mRS 0~1), 2차 종료점은 유증상 두개내출혈과 90일째 사망률로 설정했다.

분석결과 rt-PA 투여는 mRS 0~1 도달률 향상에 긍정적인 영향을 미쳤다. 여기에는 뇌졸중 증상 발현 후 3~4.5시간 내 투여받은 환자들도 포함됐다. 증상 발현 후 투여 시간별로 구분했을 때는 투여시간이 빠를수록 예후가 더 좋았다. 3시간 이내에 투여했을 때는 75%, 3~4.5시간에 투여했을 때는 26%, 4.5시간 이상 때 투여했을 때는 15% 개선된 것으로 나타났다. 단 5시간까지 지연됐을 때는 혜택이 없었고, 연령과 뇌졸중 중증도는 치료 효과에 영향을 주지 않았다.

연구팀은 “초기에는 두개내출혈 위험도가 6배까지 높았지만, 90일 이후 평가에서 사망률에는 영향을 주지 않았다”고 덧붙이며 “연령, 뇌졸중 중증도, 초기의 두개내출혈 위험도 증가에도 불구하고 rt-PA 전략은 증상 발생 후 4.5시간 이내에 장애 없이 생존율을 향상시켜 준다”고 정리했다.


수축기혈압 변동성, 뇌졸중 후 최소 7일까지 관찰 필요
- INTERACT2 연구

INTERACT2 연구를 발표한 영국 레스터대학 Lisa S. Manning 교수는 “고혈압은 급성 뇌졸중의 위험요소로 알려져 있지만, 뇌내출혈 후 혈압변동성도 별도의 예후 인자로 봐야한다”고 강조했다.
연구 결과에서는 7일째까지의 수축기혈압 변동성이 뇌내출혈 후 환자의 예후 관리 및 사망에 영향을 미치는 것으로 나타났다.

연구에서는 급성 뇌내출혈 환자 중 수축기혈압 150~220mmHg인 환자 2839명을 대상으로 초기의 빠른 혈압강하의 효과를 평가했다. 수축기혈압 변동성은 초급성기(최초 24시간째) 5번의 평가, 급성기(2~7일째) 12번의 평가에서 나타난 표준편차로 정의했고, 논리적 회귀분석 모델과 모델1(성별, 연령, 무작위 치료전략), 모델2(성별, 연령, 치료전략, 지역, NIHSS 중증도), 모델3(성별, 연령, 치료전략+평균 수축기혈압)로 나눠 사망 또는 90일째 예후를 평가했다.

연구결과 1일째 평가에서 모든 모델에서 변동성에 따른 연관성이 나타났고, 표준편차와 수축기혈압 간 연관성을 평가했을 때 예후 악화 위험도가 41% 증가했다. 2~7일째 평가에서도 모델별로 세부적인 차이는 보였지만, 전반적으로 유의한 연관성을 보였고, 표준편차와 수축기혈압 간 연관성에 따른 예후 악화 위험도는 57%까지 높아졌다. 이와 함께 초급성기와 급성기 시기의 최대 수축기혈압이 높을수록 예후도 안 좋아지는 것으로 나타났다.


원인불명 뇌졸중 후 심방세동 진단에 효과
- CRYSTAL AF 연구

ICM이 원인불명 뇌졸중 후 심방세동 진단에 혜택이 있는 것으로 나타난 CRYSTAL AF 연구는 뇌졸중 재발 위험도 감소전략으로 주목받았다. 심방세동에 한정되고 있지만, 심방세동이 뇌졸중 재발의 주요한 위험요소라는 점과 위험 환자군에게 조기에 항응고제를 투여할 수 있다는 점에서 의미가 있다는 평이다.

CRYSTAL AF 연구를 발표한 노스웨스턴의대 Richard A. Bernstein 교수는 “심방세동은 간헐적으로 발생할 수 있고 무증상인 경우도 빈번한 데다가 심방세동 동반 뇌졸중 환자가 제대로 관리받지 못한다면 잠재적으로 예후가 더 좋지 않은 뇌졸중이 재발될 위험이 있다”며 이번 연구의 의의를 강조했다.

연구에서는 원인불명 뇌졸중 발생 90일 이내에 ICM(제품명 Reveal XT)군과 표준관리군으로 환자들을 무작위 분류해 비교했다. ICM군 221명, 표준관리군 220명이었고, 평균 연령은 61.5세였다. 인종, 지리학적 요소, 위험요소, CHADS2 점수에서는 차이가 없었다. 1차 종료점은 무작위 후 6개월 내의 심방세동(30초 초과) 검진율이었고, 2차 종료점은 12개월째의 심방세동 검진율이었다. 모든 환자들은 혈관영상 검사, 경식도 초음파 검사, 24시간 이상 지속적 심장관찰을 받았다. 연구에 등록하기 이전 경구용 항응고제를 장기간 처방받은 환자는 없었다.

분석결과 ICM군에서 1차 종료점에 도달한 환자는 8.9%, 표준관리군에서는 1.4%로 ICM이 6.4배 높았다. 12개월째 평가에서는 각각 12.4%, 2%로 차이가 더욱 커졌다(7.3배). 36개월까지 연장해서 관찰했을 때도 양 군 간 차이는 더욱 커져 ICM군 검진율 30%, 표준관리군 3%로 8.8배 차이가 났다. 항응고제 복용률은 12개월째에 97%로 나타났다.
 

응급실 전 치료 예후 개선은 실패, 현장 디자인 설계에는 높은 점수
- FAST-MAG 연구

급성 뇌졸중 환자를 병원으로 이송하는 동안 구급차에서 마그네슘을 투여하는, 소위 ‘응급실 전 치료전략’이 추가적인 혜택 입증에 실패했다. 하지만 실제 구급행위의 지연없이 현장에서 3상임상을 완료했다는 점에 대해서는 높은 평가를 받았다.

미국 캘리포니아대학 Jeffrey L. Saver 교수가 발표한 FAST-MAG 연구는 다기관 무작위 이중맹검 대조군 3상임상으로 뇌졸중 증상 발생 후 2시간 이내에 구급차에서 정맥 마그네슘 투여군과 비투여군으로 나눠 초급성 환자의 장기간 예후 개선정도를 평가했다.

연구에 포함된 환자 대상군의 조건은 1)LAPSS(Los Angeles Prehospital Stroke Screen) 척도로 뇌졸중 증상을 보이는 환자 2)40~95세 3)증상발현 후 2시간 이내에 치료받은 환자 4)결손시간 15분 이상인 환자였다. 총 315대의 구급차, 40개의 응급의료기관, 60개의 병원에서 연구가 시행됐고 이를 위해 구급요원 2988명이 훈련을 받았다. 정맥 마그네슘의 용량은 15분간 4g이었고 대조군에게는 식염수를 투여했다. 응급실에 도착한 이후에는 24시간 이상 동안 16g의 마그네슘을 투여했다.

90일째 mRS(modified Rankin Score)를 비교한 결과 양 군 모두 2.7로 차이가 없었다. 이외 하위분석을 시행했을 때도 유의한 차이는 보이지 않았다. 결과적으로는 혜택을 보여주지 못했지만, 메사추세스종합병원 Lee Schwamm 박사는 “이번 연구에서는 초기 마그네슘 용량이 충분하지 않았다”고 강조했다. 마그네슘의 잠재적인 효과가 아직 충분히 입증되지 않은 상황에서 이번 연구 실패로 인해 마그네슘에 대한 가능성이 저평가되서는 안 된다는 것이다.

특히 이번 연구가 실제 현장에서 시행됐다는 점에 대해서도 긍정적인 의견을 표했다. 이에 Saver 교수는 “이번 연구에서 시도된 방법은 다른 가능성인 약물들에도 적용될 수 있을 것”이라고 밝혔다.

인제의대 홍근식 교수(일산백병원 신경과)도 “FAST-MAG 연구는 응급실 도착 전 조기 관리 전략의 가능성을 평가했다는 점에서 관심을 가지고 지켜봤다”며 “연구 결과는 실패로 나타났지만, 실제로 구급차에서 임상을 진행할 수 있는 시스템이 구성돼 있다는 점도 눈여겨 봐야 한다”고 제언했다.


감염·대상포진, 소아 뇌졸중 위험도 높인다
- VIPS 연구

미국 캘리포니아대학 연구팀은 VIPS 연구를 기반으로 한 2개의 연구를 통해 급성 감염과 대상포진 바이러스가 소아 환자의 동맥 허혈성 뇌졸중(AIS) 위험도를 높인다는 결과를 발표했다. 

캘리포니아대학 Nancy K. Hills 교수팀은 소아에서의 감염과 AIS 간 연관성에 초점을 맞추고, 급성 감염이 뇌졸중 위험도를 높이는지 여부와 백신 감염을 통한 뇌졸중 예방효과를 평가했다. Hills 교수는 “박테리아와 바이러스 감염이 혈전의 형성, 혈관 내 염증의 발생과 연관성이 있다”며 연구 주제에 대해 설명했다.

VIPS 연구는 다국적 전향적 사례 중심 연구로 미국, 유럽, 아시아를 비롯한 전 세계 40개의 의료기관에서 생후 28일~18세 AIS 환자 350명을 모집했다. 환자들은 최소한도의 뇌영상 촬영, 혈액 샘플을 제공했고, 매년 검사를 통해 두통, 성장장애, 외상으로 인한 응급방문 여부를 평가받았다. 급성 감염의 범주에는 뇌졸중 발생 4주 이내의 감기, 기관지염, 인플루엔자, 폐렴, 이염, 요로감염 등이 포함됐고, 정기 백신에는 홍역-볼거리-풍진(MMR), 소아마비, 폐렴구균, A·B형간염 등이 포함됐다. 

연구기간 중 뇌졸중이 발생된 소아는 310명, 뇌졸중이 없는 소아는 289명이었다. 평균연령은 양 군 모두 8세였다. 분석결과 뇌졸중/인터뷰 자료 수집 1주 전 감염이 있을 경우 AIS 위험도가 6.5배 높은 것으로 나타났다. 감염률도 뇌졸중 환자군에서 17%, 비뇌졸중군에서 3%로 차이를 보였다. 감염의 양상은 상기도감염이 백신접종군에서 50%, 대조군에서 75%였다. 백신접종 여부로 분석했을 때는 일부 또는 백신접종을 하지 않은 이들이 모든 정기접종을 받은 이들보다 AIS 위험도가 높았다.

연구팀은 “연령을 보정한 논리적 회귀분석 결과 홍역-볼거리-풍진(MMR) 백신, 소아마비 백신, 폐렴구균백신은 각각 뇌졸중 위험도를 낮춰주는 것으로 나타났다”고 부연했다. 이에 Hills 교수는 “감염은 소아의 AIS 위험도를 높여줬고, 모든 종류의 백신을 접종한 이들에서 뇌졸중 위험도가 낮게 나타난 만큼 소아 뇌졸중 1·2차 예방에 적용될 수 있을 것으로 보인다”고 정리했다.

이와 함께 캘리포니아대학 Heather J. Fullerton 교수팀은 대상포진 바이러스를 주목했다. Fullerton 교수는 “수두 대상포진 바이러스가 소아 AIS의 원인이라는 점은 널리 알려져 있고, 최근 연구들에서는 다른 대상포진 바이러스도 유사한 역할을 할 것이라는 가능성을 제시되고 있다”고 말했다.

이에 뇌졸중군과 비뇌졸중군 간 단순 대상포진 바이러스(HSV) 1·2형, 거대세포바이러스, 엡스타인바 바이러스, 수두 대상포진 바이러스에 대한 항원을 검사했다. 분석결과 급성 대상포진 감염률은 각각 41%, 9%였고, 대상포진 바이러스 HSV-1형이 대부분을 차지했다.

다변형 회귀분석에서 연령을 보정했을 때도 대상포진 감염은 AIS 위험도를 9배 높였다. 이는 대상포진 양성환자와 음성환자를 분석한 결과에서 나타난 것으로, 양성 58건 중 36%는 동맥질환으로 명확하게 검진됐고, 33%는 잠재적인 가능성이 있는 것으로 나타났다. 반면 음성인 이들에서는 각각 34%, 24%로 유의하게 낮았다.

한편 캘리포니아대학 연구팀은 “미국에서는 매년 2500여명의 소아 AIS 환자가 발생하고 있는 가운데 소아 뇌졸중의 위험요소에 대한 연구는 많지 않다”며 이번 연구들의 의의를 강조했다.    


뇌졸중 전단계, 스타틴 신경회복 효과
- 제주의대 최재철 교수팀 연구

뇌졸중 전단계 환자에게 스타틴을 투여하면 신경보호와 신경회복 효과를 얻을 수 있다는 연구결과가 나왔다. 제주의대 최재철 교수(제주대병원 신경과)팀은 이 같은 내용을 골자로 한 뇌졸중-스타틴 간 연구결과를 포스터 세션을 통해 공개했다.

뇌졸중 전단계에서 스타틴을 투여하면 허혈 상태에서의 신경보호와 허혈 손상 후 신경회복 등 이중효과가 나타난다는 것은 실험적 연구를 통해 알려진 바 있지만, 실제 임상연구는 대부분 소규모였고 또한 일관된 결과가 나온 바 없다.

따라서 최 교수팀은 보다 확실한 결과를 알아보기 위해 2008년 4월부터 2012년 1월까지 12개 대학병원에서 급성 허혈성 뇌졸중으로 입원한 환자 8340명을 분석했다. 평균 나이는 67세였으며, 남성은 59.3%였다. 또 초기 평균 NIHSS 점수는 3점이었다. 1차 종료점은 두 군 간 NIHSS 점수에 따른 최초 뇌졸중 강도 비교였으며, 2차 종료점은 modified Rankin Scale(mRS)의 0~2(기능적 자립상태)의 분포도와 퇴원 시 mRS 전반적인 점수 변화였다.

연구에서는 참여자 8340명 중 964명(11.6%)이 뇌졸중 진단 전 스타틴을 복용했고, 양 환자들을 비교한 결과 뇌졸중 전단계에 스타틴을 복용한 환자들은 초기 NIHSS 점수가 복용하지 않는 환자들과 비해 더 낮았다(unadjusted mean 4.6점 vs 5.4점, p＜0.0001). 뿐만 아니라 이러한 차이는 PS-matched 코호트(adjusted mean, 4.8점 vs 5.4점, p=0.0298)와 회귀분석 시 사용되는 공변량 분석에 따른 보정 결과에서도 뚜렸했다(adjusted mean, 6.0점 vs 6.6점 ; p=0.0062).

아울러 스타틴 복용군에서의 기능적 자립상태를 뜻하는 mRS 0~2점인 환자의 비율은 비스타틴군에 비해 1.5배 더 많았으며(adjusted OR [95% CI], 1.50 [1.21-1.86]; p=0.0002), 스타틴을 복용한 환자들에서 퇴원후 mRS 점수의 변화도 더 좋은 쪽으로 이동된 것으로 확인됐다(adjusted OR [95% CI], 1.26 [1.08-1.48]; p=0.003).

연구팀은 “대규모 관찰 연구에서 뇌졸중 전단계에서의 스타틴 사용은 독립적으로 뇌졸중 경도를 줄이고 조기 기능적 예후도 좋게 하는 것으로 나타났다”면서 “스타틴의 신경보호와 신경유지 효과 등 이중 효과가 임상을 통해 확인됐다”고 강조했다.
                                                                                                     / 박상준 기자 sjpark@monews.co.kr