이상지질혈증은 대사증후군과 깊은 연관을 맺고 있다. 대사증후군의 구성인자 가운데 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증 등 지질인자가 가장 큰 비중을 차지하고 있다. 대사증후군 진단을 위한 지질 기준을 보면 중성지방(TG) 150mg/dL 이상, HDL 콜레스테롤(HDL-C)은 남·여 각각 40mg/dL과 50mg/dL 미만으로 잡고 있다.

현재 심혈관질환 예방을 위한 지질치료 전략은 LDL 콜레스테롤(LDL-C)의 저하가 가장 우선적인 선택으로 자리잡고 있다. LDL-C는 이미 심혈관질환의 명확한 독립적 위험인자임이 확인됐으며, 1·2차예방과 관련한 다수의 대규모 임상연구에서도 LDL-C 저하를 통한 효과와 혜택이 입증돼 왔다. 대표적 지질조절제인 스타틴과 관련해 HPS, PROVE-IT, TNT 연구 등은 LDL-C 100mg/dL 미만 달성시 심혈관질환 예방의 유의한 혜택을 보고한 바 있다.

특히 REVERSAL이나 ASTEROID 연구는 스타틴 고용량 집중요법을 통해 LDL-C를 보다 적극적으로 낮출 경우 심혈관질환의 기저상태인 동맥경화 진행의 지연도 가능함을 보여주고 있다. 이 같은 과학적 근거를 기반으로 대부분의 국제 가이드라인이 100mg/dL 미만으로 LDL-C 목표치를 잡고 있다. NCEP-ATP III와 유럽 가이드라인은 한발 더 나아가 급성관상동맥증후군 환자나 이에 준하는 초고위험군에서 70mg/dL까지의 조절도 타당하다는 입장이다.

스타틴 요법의 확대로 미국이나 유럽과 같은 서구 선진국에서는 허혈성 심혈관질환 사망자 수가 감소하는 성과를 거두고 있다. 하지만 이는 미미한 변화일 뿐 여전히 대부분의 심혈관질환이 예방되지 못하고 있다는 것이 중론이다. 전문가들은 스타틴 요법이 조기적용은 물론 장기적으로 지속되지 못한다는 점과, LDL-C 이외에 여타 지질인자의 개입이 고려돼야 한다는 점을 지적하고 있다.

TG & HDL-C
2004년 발표된 INTERHEART 연구는 1만5000명이라는 대규모 심장질환 환자와 이에 상응하는 정상인을 대상으로 심혈관질환 위험인자를 분석했다. 그 결과 아포지단백(Apo-B/Apo-A1 비율), 흡연, 심리적 스트레스, 복부비만, 고혈압, 고혈당(이상 양성 위험인자)과 함께 규칙적 운동·고섬유 및 과일 식이(음성 위험인자) 등이 꼽혔다.

전문가들은 이 가운데 Apo-B/Apo-A1 비율에 주목하고 있다. Apo-B/Apo-A1 비율의 증가는 TG가 높고 HDL-C는 낮은 이상지질혈증을 의미하는 것으로, 심혈관질환 기여위험도가 49.8%인 만큼 이를 잘 관리하면 심혈관질환의 2분의 1까지 예방할 수 있다.

물론 지질이상과 관련해 높은 LDL-C가 심혈관질환의 가장 강력한 위험인자이지만, TG와 HDL-C 또한 독립적인 위험인자로 널리 알려져 있다. Framingham 연구결과 TG 수치가 상승하면 이에 비례해 관상동맥질환 사망률도 증가하는 연관성을 보였다. 아시아인을 대상으로 한 APSCS 연구에서도 TG가 심혈관질환의 독립적인 위험인자임이 보고됐다.

Framingham 연구에서는 또한 HDL-C가 높을수록 성별에 관계없이 심혈관질환 발병률이 낮게 나타났다. LDL-C가 낮은 그룹에서도 HDL-C가 높을 경우 심혈관질환 발생이 저HDL-C 군과 비교해 감소하는 경향을 보였다. HDL-C가 LDL-C와는 별도의 독립적인 위험인자임을 엿볼 수 있는 대목이다.

한국인 역학
이 같은 동향은 한국인을 대상으로 한 조사에서도 확인된다. 연세대 보건대학원의 지선하 교수는 ‘한국인에서 HDL-C 수치와 심혈관질환 위험도의 상관관계’에 관한 조사결과를 발표한 바 있는데, 10만명이 넘는 일반 인구집단을 대상으로 13년간 추적·조사한 결과 HDL-C 수치가 낮아질수록 허혈성 심장질환 발생 위험도는 높아졌다. HDL-C 40mg/dL 미만에 비해 60mg/dL 이상의 위험도가 24% 낮게 나타난 것. HDL-C 50mg/dL 이상부터는 허혈성심질환의 발생이 유의하게 감소했다.

TG는 100mg/dL 미만과 비교해 150mg/dL 이상일때 허혈성심질환 발생이 23% 증가했으며, 250mg/dL이 넘을 경우 약 50%의 추가 위험도를 보였다.

한국인 이상지질혈증 환자들은 공포의 3중주의 위협에 직면해 있다. 전통적으로 중성지방(TG)이 높고 HDL-C는 낮은데다, 그나마 서양인에 비해 낮은 것으로 알려져 왔던 LDL-C가 계속 증가하는 추세다. 오랜 기간 누적돼 온 전통적 특성과 식생활습관의 서구화로 인한 결과가 혼재돼 있는 양상이다<그림 1, 2>.

이에 따라 LDL-C, TG, HDL-C의 문제가 동시에 겹쳐 나타나는 복합형 이상지질혈증 환자들이 늘어날 전망이다. 이 공포의 세 인자가 한 데 모여 3중주의 앙상블을 이루게 되면 심혈관질환 위험이 더 높아지는데, 이러한 병태를 죽상동맥경화증 호발성 이상지질혈증이라 부른다. 이 경우 혈관에 죽상종(플라크)이 쌓여 혈류에 제한을 가하며, 플라크 또한 파열돼 혈전·색전증의 위험을 높이는 불안정형의 형태를 띄기 쉽다.

더 중요한 것은 이상지질혈증과 밀접한 연관을 맺고 있는 (복부)비만과 고혈당 등이 함께 증가하면서, 이들 인자가 서로 난맥상처럼 얽혀 있는 대사증후군 위험이 큰 문제로 대두되고 있다는 것이다. 심혈관질환 위험인자들의 복합적인 상호작용으로 심혈관질환 위험이 배가된다는 데 문제의 심각성이 있다.
 

미국심장학회(ACC)와 미국심장협회(AHA)의 이름으로 지난해 새롭게 발표된 지질 가이드라인은 무작위·대조군 임상연구(RCT)와 이들 연구에 대한 메타분석에 근거해 동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험감소를 위한 혈중 콜레스테롤 치료의 임상 권고안을 업데이트했다.

가이드라인은 더 나아가 권고안의 목적을 보다 세부적으로 설명하고 있다. “ASCVD 예방효과를 본 양질의 RCT에 대한 종합분석을 통해 (지질치료와 관련해) ‘누구(who)’에게 ‘어떤 요법(which therapy)’을, 어느 정도의 강도(what intensity)’로 적용해야 하는지의 강력한 근거를 찾고자 했다”는 것이다. 즉 지질이상을 왜, 무엇으로, 누구에게, 어떻게 치료해야 하는지에 대한 답변을 가이드라인은 제시하고 있다. 더 구체적으로 이야기하면 스타틴 치료에 대한 근거중심의학적 접근법을 제공한 것이다.

Why - 심혈관질환 예방이 궁극적 목표
가이드라인은 제목에서부터 지질치료의 목표를 확연히 드러내고 있다. ‘성인에서 ASCVD 예방을 위한 혈중 콜레스테롤 치료’라는 제목을 비롯해 가이드라인 전체가 (죽상)동맥경화증이라는 기저병태에 의한 심혈관질환 발생을 막기 위해 어떻게 지질치료를 할 것이냐에 초점을 맞췄다. 지질치료의 최종 목표에 ASCVD가 자리하고 있는 것이다.

Which Therapy - 1차약제로 스타틴 전면에
지질치료를 위한 1차선택 약제로는 예상대로 스타틴을 전면에 내세웠다. “ASCVD 예방에 있어 스타틴의 사용을 지지하는 광범위하고 일관된 근거가 존재한다”는 것이 이유다. 특히 초기의 적극적인 스타틴 치료를 지지하고 있는 것이 주목된다. “LDL-C를 기저치 대비 30~49%까지 낮추는 중강도(moderate-intensity) 또는 50% 이상의 지질강하 효과가 있는 고강도(high-intensity) 스타틴 요법으로 치료를 시작하는 것이 ASCVD 감소에 있어 중요한 요인”이라는 설명이다. 여기에 “LDL-C 기저치가 70mg/dL 이상인 환자군에서부터 스타틴의 ASCVD 위험감소 효과가 나타난다”며 광범위한 혜택을 강조하고 있다. 가이드라인은 또한 “ASCVD 상대위험도 감소효과가 다양한 하위그룹 환자와 1·2차 예방 전반에서 일관되게 나타난다”며 스타틴 효과의 일관성을 지지했다.

Who - 위험보다 혜택 큰 4개 그룹 선정
가이드라인은 ASCVD 위험이 높은 환자에게 스타틴 요법을 권고하는 동시에, 스타틴으로부터 위험 대비 혜택을 최대화할 수 있도록 구체적인 방안을 제시하고 있다. 스타틴 치료 시에 ASCVD 위험감소의 혜택이 부작용에 의한 위험을 명확히 상회하는 4개 그룹을 선정해, 이들 환자군에게 우선적으로 스타틴 치료를 시작하도록 한 것이다. 가이드라인이 제시한 4개 스타틴 혜택 그룹은 다음과 같다.

① ASCVD 환자 그룹(2차 예방)
② LDL-C 190mg/dL 이상 그룹(1차 예방)
③ 40~75세 연령대로 LDL-C 70~189mg/dL인 당뇨병 환자 그룹(1차 예방)
④ 40~75세 연령대로 ASCVD 또는 당뇨병이 없으나, LDL-C 70~189mg/dL이면서 10년내 ASCVD 발생위험이 7.5% 이상인 그룹(1차 예방)

이 그룹들은 ASCVD 예방을 위한 스타틴 요법의 알고리듬에서 순차적 기준으로 작용한다. 우선 ASCVD 환자에게는 2차예방을 목적으로 스타틴 치료가 시작돼야 한다. ASCVD가 없다면 먼저 LDL-C를 따져 190mg/dL 이상으로 수치가 매우 높은 경우 1차 예방을 목적으로 스타틴 요법을 적용한다. ASCVD가 없으면서 LDL-C가 190mg/dL 미만에 70mg/dL 이상인 환자들에서는 당뇨병 유무를 보고 유병자일 경우 역시 ASCVD 1차 예방을 위해 스타틴 치료가 필요하다.

이 권고안을 임상에 그대로 적용하면, 45세 중년 남성인 당뇨병 환자가 LDL-C 75mg/dL 정도라도 스타틴 치료를 받아야 하기 때문에 거의 대부분의 당뇨병 환자가 스타틴 투여대상이 된다.

ASCVD와 당뇨병이 없으면서 LDL-C는 70~189mg/dL인 그룹에게는 ACC와 AHA가 제시한 심혈관질환 위험도 평가상 10년내 ASCVD 발생위험이 7.5%를 넘으면 스타틴 치료를 시작한다. 가이드라인은 이 4개 그룹에 해당되지 않는 경우는 스타틴을 통한 ASCVD 예방 혜택이 덜 명확하다며 ASCVD 위험에 영향을 미치는 여타 요인, 위험 대비 혜택, 환자의 스타틴 치료 선호도 등을 고려해 스타틴 요법을 선택하도록 했다.

INTENSITY - 스타틴 강도 맞춰 치료
ACC·AHA 지질 가이드라인의 가장 큰 특징 중 하나는 스타틴 치료 시에 LDL-C를 어디까지 낮출 것이냐는 목표치를 제시하지 않았다는 것이다. 기존에 심혈관질환 환자에게 스타틴을 통해 LDL-C를 70mg/dL 미만으로 조절하도록 권고했던 것과 달리 1일 용량으로 LDL-C를 50% 이상 낮출 수 있는 고강도 스타틴 요법을 사용하도록 했다. 심혈관질환 고위험군인 지질이상 환자에게 적극적인 지질강하 요법을 쓰도록 한 것에는 변화가 없지만, 70mg/dL 미만이라는 구체적인 목표치는 쏙 빠졌다.

가이드라인은 목표치를 제시하지 않은 이유로 임상 데이터상 근거가 명확치 않다는 점, 아니 근거가 아예 없다는 점을 들고 있다. 이번 가이드라인에는 권고안의 근거로 임상연구와 이에 대한 메타분석 결과가 분석됐는데, “현재의 임상 데이터가 치료 목표치를 명시하지 않고 있다”는 설명이다.

가이드라인은 “지질 목표치 접근법이 관찰연구나 RCT에 대한 관찰 데이터에 의한 추정을 통해 개념적으로는 지지를 받고 있지만, ASCVD 1·2차 예방에서 특정 LDL-C 목표치에 따른 치료효과에 대한 데이터는 없다”고 밝혔다. 모든 임상연구들이 특정 스타틴 용량에 따른 심혈관질환 예방효과를 검증했기 때문이다. “특정 목표치 달성을 위해 필요할지도 모르는 다중 약물요법으로터 발생한 잠재적 부작용 위험이 고려되지 않고 있다”는 설명도 추가됐다.

대신 가이드라인은 ASCVD 예방을 위해 4개 스타틴 혜택 그룹에서 특정 스타틴과 용량에 따라 치료강도를 조절할 것을 주문하고 있다. 특정 스타틴과 용량에 대한 LDL-C 변화의 평균 반응률에 근거해 고·중·저강도 스타틴 요법을 규정하고, 이를 목표치에 대신하도록 한 것이다.

가이드라인은 최종적으로 4개 스타틴 혜택 그룹과 고·중·저강도 스타틴 요법에 근거해 지질치료의 알고리듬을 제시하고 있다. 우선 ASCVD가 있는 75세 이하 남·여에서 금기사항이 없는 한 고강도 스타틴 요법을 시작하거나 지속한다. LDL-C 190mg/dL 이상인 경우에도 고강도 스타틴 요법을 적용하도록 했다. 40~75세 연령대로 ASCVD가 없으면서 LDL-C가 190mg/dL 미만에 70mg/dL 이상인 환자들에서는 당뇨병 유병자일 경우 10년내 ASCVD 발생위험이 7.5% 이상이면 고강도 스타틴 요법을, 7.5% 미만이면 중강도 스타틴 요법을 적용하는 것이 타당하다.

ASCVD와 당뇨병이 없으면서 LDL-C는 70~189mg/dL인 그룹에게는 ACC와 AHA가 제시한 심혈관질환 위험도 평가상 10년내 ASCVD 발생위험이 7.5%를 넘으면 중에서 고강도 스타틴 치료를 시작한다.

미국심장학회(ACC)와 심장협회(AHA)의 2013년 지질 가이드라인이 파격적인 만큼, 이에 대한 반론도 만만치 않다. 관련 학회들은 이번 지질 가이드라인에 대해 지질치료의 광범위한 적용과 구체적인 맞춤치료를 모두 어렵게 한다며 이의를 제기하고 있다.

우선 미국임상내분비학회(AACE)는 새롭게 발표한 지질 가이드라인을 받아들일 수 없다며 강한 입장을 피력했다. AACE는 특히 “LDL-C 목표치를 누락시킨 것과 모든 위험 환자군이 스타틴 만으로 충분하다는데 동의할 수 없다”며 “다중 위험인자, 당뇨병, 관상동맥질환이 있는 고위험군 환자의 상당수가 스타틴에 추가적인 요법 없이는 LDL-C와 여타 지질이상의 개선을 달성할 수 없다”고 밝혔다. 더불어 “초고위험군 환자에서 충분한 LDL-C 감소를 통해 관상동맥 심장질환 위험을 더 감소시키기 위해서는 스타틴에 더해 비스타틴계 지질치료제를 병용투여하는 것이 필요할 수도 있다”고 부연했다.

AACE는 최종적으로 “새로운 가이드라인 개발에 있어 AHA·ACC의 의도는 환영하나, 전체 내용에 동의하는 것은 아니며, 따라서 이를 지지할 수는 없다”고 밝혔다. 이와 관련해 AACE는 지난 2012년 발표한 이상지질혈증 가이드라인을 통해 LDL-C 이외에 고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증 관리의 중요성을 언급하며 “중성지방 200mg/dL 이상, HDL-C 40mg/dL 미만인 환자에서 피브레이트요법을 통해 심근경색증의 재발과 심혈관 원인의 사망을 감소시킬 수 있다”고 밝혔다. 또 “높은 LDL-C와 중성지방, 낮은 HDL-C 등 복합적 이상지질혈증이 발현될 경우 병합요법이 고려돼야 한다”며 “고중성지방혈증과 저HDL콜레스테롤혈증을 동반한 환자에서 스타틴과 나이아신 또는 피브레이트의 병용이 고려될 수 있다”고 권고했다.

이번 ACC·AHA의 지질 가이드라인과 대비되는 또 다른 지침은 2011년 발표된 유럽심장학회(ESC)와 동맥경화학회(EAS)의 지질 가이드라인이다. 양 학회는 가이드라인을 통해 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 저HDL콜레스테롤혈증을 별도로 구분해 치료전략을 제시하고 있다. 지질이상이 더 이상 고지혈증으로 국한되지 않으며, HDL-C와 중성지방의 이상까지 포괄하는 종합적 병태라는 점을 인정하고 이에 대한 공략법을 제시한 것이다.

EAS는 이번 ACC·AHA의 지질 가이드라인에 대한 평가에서 “두 가이드라인을 비교해 볼 때 ACC와 AHA가 심혈관질환 예방을 위한 스타틴 치료에만 초점을 맞추고 있는 반면, ESC·EAS 가이드라인은 이상지질혈증 전반에 있어 보다 광범위한 접근법을 제시하고 있다”고 설명했다. “가족성 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증과 당뇨병 동반 환자, 뇌졸중 환자 등 보다 특수한 그룹에 대한 보다 구체적인 치료전략이 ESC·EAS 가이드라인에 반영돼 있다”는 것이다. ESC·EAS 가이드라인은 또한 스타틴 이외의 여타 약물요법 선택에 있어 보다 심도깊은 논의를 제공하고 있다.

 

■ 2011 ESC·EAS 고중성지방혈증 약물치료 권고안
- 심혈관질환 고위험군 환자에서 중성지방을 낮추기 위해 피브레이트가 권고된다(Class I, B).
- 심혈관질환 고위험군 환자에서 중성지방을 낮추기 위해 니코틴산(Class IIa, Level B), 오메가-3 지방산(Class IIa, Level B), 스타틴 + 니코틴산(Class IIa, Level A), 스타틴 + 피브레이트(Class IIa, Level C) 요법이 고려돼야 한다.
- 심혈관질환 고위험군 환자에서 중성지방을 낮추기 위해 오메가-3지방산과의 병용이 고려될 수도 있다(Class IIb, Level B).

■ 2012 AACE 중성지방·HDL-C 조절전략
- 중증 고중성지방혈증(500mg/dL 초과)의 치료에 피브레이트를 권고한다. 보다 만족스러운 중성지방 감소를 위해 2~4g의 오메가-3 지방산이 부가적으로 사용될 수도 있다.
- 중성지방과 LDL-C를 줄이고, HDL-C를 증가시키기 위한 전략으로 나이아신을 권고한다. 보다 만족스러운 중성지방 감소를 위해 2~4g의 오메가-3 지방산이 부가적으로 사용될 수도 있다.