심혈관질환 위험인자의 종합관리 패러다임과 함께 이들 위험인자를 치료할 수 있는 여러 약물을 하나의 정제에 혼합한 폴리필 개념이 지속적으로 관심을 받고 있다. 폴리필이란 동일한 질환의 예방을 목적으로 하는 다양한 타깃 또는 여러 기전의 약물들을 하나의 정제에 혼합한 고정용량 복합알약 개념으로, 여러 약물을 각각 병용투여하는 다제요법과는 구별된다. 지난 2003년 심장학 분야에서 이론적 주장이 처음 등장한 이래 실효성을 놓고 갑론을박이 이어져 왔다.

지금까지 개별 약물 연구의 메타분석 또는 다제요법에 관한 연구결과가 제시됐을뿐, 실제 폴리필 효과를 검증한 임상연구는 거의 없었다. 지난 2007년에는 인도의 제약사가 심혈관질환 예방전략의 주요 약물 4가지를 혼합한 폴리필 임상시험에 돌입해 주목을 받기도 했다. 해당 제약사는 인도에서 심혈관사건 경험자 250명을 모집·완료하고 아스피린(항혈소판제)·리시노프릴(ACE억제제)·심바스타틴(스타틴)·아테놀롤(베타차단제)로 구성된 폴리필 임상시험을 진행했다.

폴리필 옹호론자들은 순응도 및 비용효과 개선이 개도국 만성질환 극복에 크게 기여할 것이라고 강조한다. 반면 일각에서는 약물 간 상호작용·부작용·정제의 크기·과도한 기대 등으로 인한 역효과를 우려하고 있다. 기전과 타깃이 다른 여러 약물을 하나의 정제로 혼합하는 기술수준이 아직은 미흡하다는 회의론도 고개를 들고 있다.

이론상으로는 심혈관질환 위험 80% 이상 줄여
폴리필 개념은 2003년 6월 BMJ에 발표된 연구 보고서에 처음 등장했다. 영국 울프슨예방의학연구소의 Nick J Wald 교수는 총 750건의 약물 임상시험을 메타분석해 지질, 혈압, 혈청 호모시스테인, 혈소판 기능 등의 심혈관 위험인자 동시조절을 위한 조합으로 스타틴, 3계열 항고혈압제(ACE억제제·베타차단제·이뇨제), 엽산, 아스피린을 결정했다.

연구진은 “소위 폴리필이라 명명할 수 있는 이 조합이 허혈성심질환을 88%, 뇌졸중을 80%까지 감소시킬 수 있는 것으로 추정된다”며 “55세 이상의 연령층과 모든 심혈관질환 환자들에게 적용시 질환예방에 크게 기여할 것”이라고 주장했다. 이들의 주장은 당시 심혈관질환 극복을 위한 새 전략으로 주목받는 동시에 수많은 반론을 야기하며 학계에 큰 파장을 몰고 왔다.

위험인자 종합관리 패러다임과 연계

폴리필 이론의 등장은 당시 또 다른 변화의 축을 형성하고 있던 심혈관계 위험인자 종합관리(Global CV Risk Management) 패러다임과 맥락을 같이 한다. 이는 심혈관 위험인자가 다발될 경우 심혈관사건 위험이 단순 산술적 합산에 그치지 않고 배가된다는 이론적 근거 하에, 전체 위험도를 고려해 각각의 개별 인자보다는 전체 인자에 대한 동시 또는 종합관리가 우선돼야 한다는 주장이다.

종합관리 패러다임은 과학적 근거 축적과 함께 설득력을 얻어가고 있다. 심혈관질환 고위험군 또는 2차예방에서 두 가지 이상의 약제를 병합하는 다제 약물요법은 이미 보편화 돼 있는 추세다. 뇌졸중에서도 최근의 SPARCL 연구를 근거로, 2차예방에 항고혈압제·항혈소판제·스타틴을 함께 사용시 재발위험을 80%까지 줄일 수 있는 것으로 유추된다며 폴리필 적용 가능성이 제시된 바 있다.

다제요법 순응도·비용 문제 극복 가능
이 같은 트렌드는 한 환자가 심혈관질환 예방을 목적으로 최대 5~6개까지 약물을 복용하는 다제요법을 탄생시켰다. 하지만 여러 약물을 각각 병용투여하는 다제요법은 혜택에 반해 낮은 순응도와 고가의 비용 등이 걸림돌로 지적된다. 전세계 심혈관질환 사망자의 80%가 집중돼 있는 개도국의 경우, 여러 약물에 소요되는 비용부담이 결국 순응도와 연결돼 질환관리의 최대 장애물이 되고 있다(Lancet 2006;368:679-686). 처방약물에 대한 낮은 순응도는 북미나 유럽 등 선진국에서도 문제로 제기되며, 이는 약물의 수가 늘어날수록 더 심해져 많은 경우에 치명적 결과를 야기한다(JAMA 2006;297:177-186).

Nick Wald 교수는 폴리필로 이 문제를 동시에 해결할 수 있다고 강조한다. 일례로 임상시험에 돌입한 인도 제약사의 폴리필은 이미 특허가 만료돼 제네릭으로 허가됐으며 효과와 안전성이 확인된 약물들로 구성돼 있다. 미국 하버드의대의 토마스 가지아노(Thomas Gaziano) 교수팀이 개도국에서 아스피린·칼슘길항제·ACE억제제·스타틴 다제요법 효과와 비용을 조사한 결과, 고위험군 환자의 심혈관질환 사망위험을 절반으로 줄여주는 동시에 비용효과적인 것으로 확인되기도 했다(Lancet 2006;368:679-686).

임상효과·안전성 입증사례 거의 없어
폴리필은 ‘one-size-fits-all approach’ 방식으로 여러 약물을 동시에 복용해야 하는 불편을 줄일 수도 있지만, 아직 이론적인 수준에 불과하다. 현단계에서 실용화 가능성에 가장 큰 걸림돌은 임상에서 효과와 안전성을 입증한 사례가 거의 없다는 것이다. 다제요법에 관한 검증은 있었으나(BMJ 2005;330:1035-1036, Lancet 2006;368:679-686), 폴리필 개념은 여전히 가설 단계다.

반론의 핵심 역시, 부가적 효과가 실제 임상환자에 폴리필을 투여한 성과가 아니라 개별 약물 연구들을 통계적으로 분석한 데이터로부터 추정한 결과라는 것이다. 결국 이론적으로 가능한 폴리필의 부가적 심혈관질환 예방효과가 리얼월드(real world)에서도 발휘될 수 있느냐가 관건이다.

약물 간 상호작용과 같은 부작용도 잠재적 우려 대상이다. 아무리 이론적으로 좋다 해도 약제 간 상호작용이 나타나면 특정 약물의 해로운 점이 증폭될 수도 있다. 반드시 임상시험을 통해 안전성이 확인돼야 한다. 제약사들은 폴리필 제조와 관련해 명확히 다른 기전의 약물을 다수 혼합하는데 기술적 어려움을 호소해 왔다. 기술개발에 성공했다 해도 그 소요비용이 약가에 반영되지 않기 때문에 큰 비용효과는 기대하기 힘들 것이라는 견해도 있다. 기술적 장애로 인해 기대와 다른 결과가 나올 수도 있는 만큼, 폴리필의 약동학과 약력학에 대한 연구가 반드시 필요하다는 지적이다.

맞춤치료와 배치…선택은 의사 몫
폴리필은 또한 최근의 맞춤치료 트렌드와 상반된 개념을 내포하고 있다. 심혈관질환 예방을 위한 맞춤치료는 위험인자가 몇 개인지, 위험인자를 가지고 있는지, 스텐트 시술환자인지 등 여러 요인에 따라 목표치가 달라진다. 이는 약물투여의 강도가 달라짐을 의미한다. 또한 수술 등 여러 가지 환경적 요인에 따라 필요한 약물을 선택할 수 없거나 중도에 빼야 하는 사례도 발생한다.

이렇게 개별환자에 대한 분석이 완료됐다 해도 적합한 치료선택을 찾는데는 1차약물의 선택 - 용량조절 - 병용약물의 선택 - 용량조절 등 여러 단계의 미세한 조절과정을 거친다. 의사들은 이를 파인튜닝(fine tuning)이라 부르며, 선택과 결정은 전적으로 의사의 판단에 달려 있다. 폴리필은 이상의 튜닝과정을 배제한체 하나의 틀을 미리 정해 놓고 약물선택을 규정지어 놓은 레디 메이드(ready made) 요법이다. 섬세한 치료가 중요하게 작용하는 상황에서 의사들이 폴리필을 무턱대고 쓰기는 힘들 것이라는 견해도 있다.

섬세한 치료 어려워
폴리필의 목적을 그대로 임상에 적용하려면, 대상은 구성약물이 타깃으로 하는 위험인자를 모두 갖고 있거나 해당 약물들을 병용해 별도로 복용하고 있는 환자들이 돼야 할 것이다. 그렇지 않을 경우, 발현되지도 않은 위험인자를 치료하는 오버트리트먼트(overtreatment)가 발생할 수 있다.

또한 폴리필은 기본적으로 각 약물의 저용량을 담고 있다. 폴리필의 목적을 만족시키는 위험인자 다발 환자에게 복용시킬 경우, 고용량이 필요함에도 저용량으로 치료받는 언더트리트먼트(undertreatment)의 사례까지 고려해야 한다.

바로 이러한 변수들 때문에 의사의 파인튜닝 작업, 즉 맞춤치료가 필요한 것이다. 1차적으로 약물을 선택하고 용량을 조절하며 하나하나 첨가해 가는 과정에서 환자에게 가장 적합한 치료선택을 하게 되면, 이를 근거로 폴리필의 처방이 결정돼야 한다. 즉 환자분석과 조절을 거쳐 해당 위험인자의 포괄적인 치료가 요구된다면, 그리고 비용이 문제로 부각된다면 폴리필을 선택할 수 있다는 것이다.

전문가들은 폴리필이 마법의 탄환이라기 보다 심혈관질환 치료전략에 하나의 선택이 더 추가된 것으로 이해해야 한다는 점을 강조하고 있다. 외국의 한 심장학자는 언론과의 인터뷰에서 “폴리필은 이미 존재한다. 운동을 통한 생활요법이 바로 그것이다”고 밝혔다. 폴리필이 심혈관질환 극복에 기여할 수 있는 성과임은 분명하지만, 이를 만병통치약으로 받아들이는 것은 임상현장의 현실을 무시한 처사다.
 

‘One-size-fits-most’, ‘Magic bullet’ 등의 애칭을 달고 기적의 신약으로 불리는 다중약물복합제 폴리필(Polypill)에 대한 임상 데이터가 지난 2009년 처음으로 보고됐다. 미국심장학회(ACC) 연례학술대회에서 발표된 TIPS 연구는 단기간의 치료·관찰이 진행된 2상임상이었지만, 실체를 드러내지 않았던 폴리필의 심혈관 위험인자 조절효과와 안전성 및 내약성에 대해 전반적으로 긍정적인 평가가 내려졌다.

심혈관질환 분야에서 복합제 개발 노력은 항고혈압제를 필두로 진행돼 왔다. 이유는 간단하다. 점차 단일약물로는 위험인자의 적절한 관리가 어려워지고, 약물의 수가 늘수록 순응도와 비용을 고려치 않을 수 없기 때문이다. 이렇다 보니 이뇨제＋ARB·ACEI, ARB＋CCB 등 두 계열을 하나로 혼합한 복합제들이 여럿 등장했다.

복합의 개념은 하나의 위험인자 내에서만 이뤄지지 않는다. 한 위험인자가 다른 인자에 영향을 미치고 위험인자 간 상호작용으로 동맥경화 악화의 시너지 효과가 발생한다는 검증들을 근거로, 여러 위험인자를 복합제 하나로 잡기 위한 노력도 있었다. 스타틴과 항고혈압제를 하나로 혼합해 시판한 복합제가 그 예일 것이다. 이제 복합제는 항고혈압제 ＋ 스타틴 ＋ 아스피린 등 약물 계열 수를 늘려가는 폴리필 개념으로까지 발전하고 있다. TIPS 연구의 치료약물이었던 폴리캡(Polycap)이 이를 대변한다.

TIPS 연구로 주목받는 ‘폴리필’
TIPS 연구의 결론과 의미는 간단하다. 5개 약물을 하나로 혼합한 다중약물복합제가 개별 약물과 비교해 각각의 심혈관계 위험인자를 조절하는데 거의 대등한 효과를 보였으며, 내약성이나 안전성 역시 큰 차이가 없었다는 것이다. 그래서 이 하나의 알약을 갖고도 각각의 위험인자들을 동시에 다스릴 수 있겠다는 것이다.
폴리필 이론 또는 가설에 실질적인 임상 데이터를 처음 제공한 것이 TIPS 연구다.

적어도 이 다중복합제가 각각의 단일약물들과 비교해 표적 위험인자들을 대등하게 조절했다는 것이 실제 임상에서 확인됐기 때문이다. 여기에 약물 간 상호작용이 발견되지 않았고, 부작용 역시 대조군과 큰 차이가 없었다는 것은 폴리필 개발을 위한 기술적인 문제들도 상당 부분 해결됐음을 의미한다.

이번 연구의 주요 저자인 Salim Yusup 교수(캐나다 맥마스터대학)는 “이전에는 약물 상호작용 등의 측면에서 5개 주성분을 하나의 정제로 혼합하는 것이 가능한지를 지지해줄 데이터조차 없었지만, 이번에 폴리필의 실제 효과는 물론 부작용 위험 정도까지 확인했다”고 의미를 밝혔다. TIPS연구가 발표된 Lancet에 논평을 게재한 Christopher Canon 교수(미국 브리검여성병원)는 이를 두고 “심혈관질환 극복의 꿈을 실현하는데 한 걸음 더 다가선 성과”라고 평했다.

하지만 연구 자체만을 놓고 본다면 폴리필 개발의 실현은 아직 갈길이 멀다. 연구팀 역시 이번 성과가 각각의 주성분 용량 결정 등 다음 연구의 과제를 찾아내는 역할을 했다는 점에서도 의미를 찾아야 한다고 전했다.

우선 이번 연구는 심혈관질환 표지자(marker)의 조절효과를 본 것이지, 궁극적인 임상결과(심혈관사건 아웃컴)를 파악하지 않았다. 관상동맥질환 62%, 뇌졸중 48% 감소는 잠재적 가능성이자 추정에 불과하다. 이 때문에 3상임상에서 대규모 환자를 대상으로 한 장기간의 치료·관찰결과를 통해 폴리필 전략의 타당성과 적용범위 등을 명확히 확인해야 한다.

이 폴리필 요법을 누구에게, 어느 단계에서, 어느 정도의 용량으로 사용해야 하는지 등도 여전히 답을 구해야 할 과제로 남아 있다. 여기에 정제의 크기가 순응도에 어떠한 영향을 미칠지, 각각의 약물이 갖고 있는 방출시간의 차이 등이 적절히 조절되는지, 부작용 위험은 어떻게 막을 것인지 등 기술적인 문제들도 명확히 규명돼야 한다. 이번 연구가 인도에서만 진행돼 다국적임상시험의 요건을 갖추지 못했다는 점 또한 한계로 지적할 수 있다.  

배경·목적
심혈관질환 예방이 목적인 폴리필의 안전성과 유효성을 검증키 위함이었다. 복합제를 구성하는 각각의 개별 또는 이들의 여타 병합요법과 비교해 복합제의 위험인자 조절효과 및 내약성과 부작용 위험 등을 분석했다.

방법
인도 제약사 ‘Cardila Pharmaceuticals’가 개발 중인 폴리캡(Polycap) 약물로, 3개 항고혈압제(티아지드계 이뇨제 12.5mg/day, 아테놀롤 50mg/day, 라미프릴 5mg/day)와 심바스타틴 20mg/day, 아스피린 100mg/day 저용량을 하나의 정제로 섞은 다중복합제가 사용됐다.

인도 지역 50개 의료기관에서 총 2053명을 모집했다. 45~80세 연령대에 적어도 한 가지 심혈관 위험인자(당뇨병·고혈압·지난 5년내 흡연력·이상지질·복부비만)를 가진 심혈관질환 무경험자가 포함됐으며, 무작위·이중맹검 방식으로 시험군과 대조군에 배정돼 3개월간 치료·관찰이 진행됐다.

412명이 폴리캡 그룹에 나머지는 각각 200명씩 개별약물 및 이들의 여타 병합요법 등 8개 그룹에 배정됐다. 주요 종료점은 (스타틴 효과검증을 위한) LDL-C, (항고혈압제 효과를 위한) 혈압, (아테놀롤 효과를 위한) 심박률, (아스피린의 항혈소판 효과를 위한) 트롬복산 B2 수치를 비롯해 내약성과 부작용 정도를 평가했다.

결과
- 혈압: 7.4/5.6mmHg 저하돼 3개 항고혈압제 병합군(6.6/4.8mmHg), 3개 항고혈압제 ＋ 아스피린 병합군(6.1/4.2mmHg) 대비 비열등함을 입증했다(p＜0.0001).
- 지질: LDL 감소치가 0.70mmol/L로 심바스타틴 단독군(0.83mmol/L)보다 다소 낮았으나(p=0.04), 심바스타틴이 비투여 그룹 대비 유의한 차이를 보였다(p＜0.0001).
- 심박률: 폴리캡군과 아테놀롤 포함 그룹의 감소치가 7.0beats/min으로 차이가 없었으며, 모두 아테놀롤이 포함되지 않은 그룹 대비 유의한 차이를 보였다(p＜0.0001).
- 트롬복산 B2: 폴리캡군(283.1ng/mmol creatinine), 3개 항고혈압제 ＋ 아스피린군(350.0ng/mmol creatinine), 아스피린 단독군(348.8ng/mmol creatinine)이 서로 비슷한 감소효과를 보였다.
- 잠재적 심혈관질환 예방 가능성: 연구팀은 2003년 닉 왈드 교수가 사용한 다중복합약물 요법의 잠재적 심혈관질환 예방률 계산법을 이번 연구결과에도 적용했다. 폴리캡을 통한 관상동맥질환과 뇌졸중 위험도 감소는 각각 62%와 48%로 추정됐다. 예측했던 88%와 80%에는 미치지 못했다.
- 내약성: 시험기간 중 약물중단율은 폴리캡군과 8개 대조군이 큰 차이를 보이지 않았다. 크레아티닌 수치 증가, 간효소 증가, 어지러움증 등의 부작용 역시 대조군과 유의한 차이가 없었다.

결론
연구팀은 이상의 결과를 토대로 “폴리캡이 다중 심혈관위험인자 및 심혈관계 위험도를 낮추는데 편리하게 사용될 수 있을 것”이라고 결론지었다.