베타아밀로이드를 타깃으로 한 알츠하이머병(AD) 치료제로 기대를 모았던 솔라네주맙과 바피뉴주맙의 3상 임상 결과가 지난 1월 23일 NEJM에 발표됐다. 그러나 결과는 기대 이하다.

솔라네주맙, AD 환자 인지기능 개선 못해

솔라네주맙은 전임상시험을 통해 수용성 아밀로이드에 우선적으로 결합함으로써 뇌에서 아밀로이드 제거를 촉진하는 것으로 밝혀진 바 있다. 그러나 최근 발표된 연구 결과에 따르면 솔라네주맙은 AD 환자의 인지기능 및 생활기능을 개선하지 못했다.

Rachelle S. Doody 교수팀은 경증~중등도 AD 환자를 대상으로 2개의 이중맹검 3상 연구(EXPEDITION 1, EXPEDITION 2)를 시행했다(N Engl J Med 2014;370:311-321). 솔라네주맙 400㎎ IV 투여군 1040명과 위약군 1012명의 두 군으로 무작위 배정했고, 4주 간격 18개월간 약물치료를 진행했다.

ADAS-cog11(범위 0~70점, 점수가 높을수록 중증 인지장애를 의미)와 일상활동척도(ADCS-ADL; 범위, 0~78점, 점수가 낮을수록 기능악화를 의미)를 기준으로 했을 때 베이스라인 대비 80주 시점의 점수 변화를 1차 종료점으로 정의했다. EXPEDITION 1 데이터 분석 후  EXPEDITION 2 연구에서는 1차 종료점을 14문항-AD 인지평가척도(ADAS-cog14; 범위, 0~90점, 점수가 높을수록 중증 인지장애를 의미) 기준 점수 변화로 수정했다.

그러나 두 연구 모두에서 1차 종료점은 유의하게 개선되지 않았다.

베이스라인 대비 점수 변화에 대한 두 군간 차이는 EXPEDITION 1 연구의 경우 ADAS-cog11 기준 -0.8점(95% CI, -2.1 to 0.5; p=0.24), ADCS-ADL 기준 -0.4점(95% CI, -2.3 to 1.4; p=0.64)이었고, EXPEDITION 2 연구의 경우 각각 -1.3점(95% CI, -2.5 to 0.3; p=0.06), 1.6점(95% CI, -0.2 to 3.3; p=0.08)이었다.

ADAS-cog14를 기준으로 했을 때에는 경증 환자의 경우 -1.7점(95% CI, -3.5 to 0.1; p=0.06), 중등도 환자의 경우 -1.5점(95% CI, -4.1 to 1.1; p=0.26)이었다.

복합 안전성 데이터셋에서 영상검사에 나타난 아밀로이드 관련 이상 소견을 평가했을 때 부종은 솔라네주맙군 0.9%, 위약군 0.4%에서 발생했고(p=0.27), 출혈은 각각 4.9%, 5.6%에서 발생했다(p=0.49).

바피뉴주맙, AD 환자 예후 개선 입증 실패

같은 날 함께 발표된 바피뉴주맙도 성적이 저조하기는 마찬가지다. Stephen Salloway 교수팀이 발표한 연구 결과에 따르면 바피뉴주맙은 APOE ε4 대립유전자의 보인자에서 생표지자의 차이를 보였지만, AD 환자의 아웃컴을 개선시키진 못했다.

경증~중등도 AD 환자를 대상으로 2건의 이중맹검 위약대조 무작위 3상 연구가 진행됐다(N Engl J Med 2014;370:322-333). 한 연구는 APOE ε4 대립유전자의 보인자 1121명을 대상으로 했고, 다른 연구는 비보인자 1331명이 선정됐다. 바피뉴주맙 투여군 또는 위약군으로 나눠 13주 간격 78주간 정맥주사(IV)했고, 연구에 따라 각각의 용량을 다르게 설정했다.

1차 종료점은 11문항-AD 인지평가척도(ADAS-cog11; 범위, 0~70점, 점수가 높을수록 중증 인지장애를 의미), 치매 장애평가척도(DAD; 범위 0~100점, 점수가 높을수록 장애등급이 낮음을 의미) 점수로 정의했고, 2차 종료점은 피츠버그 화합물 B를 이용한 PET 아밀로이드 영상(PIB-PET) 소견과 뇌척수액에 함유된 인산화 타우 농도로 정했다.

보인자 1090명과 비보인자 1114명을 대상으로 유효성 분석을 시행한 결과, 1차 종료점은 두 군간 유의한 차이가 없었다.

베이스라인 대비 78주째 점수 변화에 관한 두 군간 차이는 보인자 연구에서 ADAS-cog11 기준 -0.2점(p=0.80), DAD 기준 -1.2점(p=0.34)이었고, 비보인자 연구에서 바피뉴주맙 용량이 0.5㎎/㎏일 때 각각 -0.3점(p=0.64), 2.8점(p=0.07), 1.0㎎/㎏일 때 0.4점(p=0.62), 0.9점(p=0.55)이었다.

주요 안전성 평가 시 바피뉴주맙군에서 영상검사상 아밀로이드 관련 이상 소견이 확인됐고, 바피뉴주맙 용량과 APOE ε4 대립유전자 수에 따라 증가하는 양상을 보여 2.0㎎/㎏ 용량에서 투여를 중단했다. PIB-PET 소견과 인산화 타우 농도는 APOE ε4 대립유전자 보인자 연구에서 두 군간 차이가 관찰됐지만 비보인자 연구에서는 차이가 없었다.

한편 항베타아밀로이드 항체를 이용한 AD 치료제가 부진을 보이는 가운데 1월 27일 JAMA 온라인판에는 살충제 DDT가 AD 발생 위험을 증가시킨다는 연구 결과가 게재됐다.

살충제 노출과 AD 발생의 연관성에 대해서는 과거 몇몇 역학연구를 통해 제기된 바 있다. 또한 AD 환자 20명을 대상으로 한 연구에서 살충제 DDT의 대사산물인 DDE(dichlorodiphenyldichloroethylene) 혈중 수치가 상승한 것으로 보고되면서 DDT는 AD의 환경적 위험요인으로 지목돼 왔다.

이번에 발표된 연구에서는 혈청 DDE 수치와 AD 발생을 평가했고, APOE 유전형과의 연관성도 함께 분석했다(DOI: 10.1001/jamaneurol.2013.6030).

에모리대와 텍사스 사우스웨스턴의대 AD 연구센터에서 AD 환자 86명과 대조군 79명을 선정했고, 혈청 DDE 수치를 측정했다. 혈청 DDE 수치, AD 진단 및 MMSE 점수로 측정한 중증도와 APOE 유전형의 연관성을 주요평가항목으로 정의했다.

분석 결과 혈청 DDE 수치는 AD 환자(평균[표준오차], 2.64 [0.35]ng/㎎ cholesterol)에서 대조군(0.69 [0.1] ng/㎎ cholesterol; p<0.001)에 비해 3.8배 더 높았다. DDE 수치가 높은 상위 1/3 환자군은 AD 발생 위험(OR)이 4.18배 높은 것으로 나타났고(95% CI, 2.54-5.82; p<0.001), MMSE 점수가 더 낮았다(-1.605; 범위, -3.095 to -0.114; p<0.0001).

또한 하위군 분석에서 APOE ε3 대립유전자의 보인자에 비해 APOE ε4 대립유전자의 보인자에서 MMSE 점수가 -1.753점 더 낮아(p=0.04) APOE ε4 대립유전자의 보인자는 DDE에 더 취약한 것으로 나타났다. 혈청 DDE 수치는 뇌의 DDE 수치와 높은 상관관계를 보였고(ρ=0.95), 신경모세포가 DDT 또는 DDE에 노출되면 아밀로이드 전구 단백질이 증가했다.

이러한 결과가 향후 AD의 조기진단에 도움이 될 것으로 보인다.