미국 국립종합암네트워크(NCCN)는 최근 비소세포폐암(NSCLC) 가이드라인을 업데이트했다. 2013년에 2개의 버전 업데이트에 이어 2014년 3번째 버전에 해당하는 이번 가이드라인은 NSCLC 분야에서 활발하게 연구들이 진행되고 있음을 단적으로 보여주고 있다. 이번 가이드라인에서는 EGFR 변이 양성 환자에서 아파티닙(afatinib)을 1·2차 치료제로 권고한 부분이 가장 눈에 띈다. 또 큰 범주에서 NSCLC의 병기구분, 알고리듬은 동일하지만, 진단을 비롯한 각 병기별 세부 관리전략이 추가·수정됐고 권고등급도 변화된 부분이 있어 전반적으로는 보완됐다는 인상이 강하다.

▲수술 후 환자에 대한 구분 추가

이번 가이드라인에서도 환자를 구분하는 기준은 동일하게 적용하고 있지만, 몇가지 새롭게 추가된 내용들이 있다. 용어에서는 NSCLC 관리전략에서 기존에 '보조적 관리전략(supportive care)'로 제시한 내용을 '종합적 완화 관리(integrate palliative care)'로 변경했고, 질환진행 위험도가 높은 고위험군의 정의도 기존 환자에게 초점을 맞췄던 것에서 폐신경내분비 종양, 혈관침습, 폐쐐기절제술(wedge resction), 4cm 이상의 종양, 불완전한 림프절 샘플 등의 요소로 초점을 옮겼다. 단 고위험군을 분류하기 위한 요소들을 보조적 화학요법의 선택에 적용해서는 안된다는 단서를 달았다.

또 절제수술 환자구분에서 기존에 절제불가능한 환자(unresectable)로 정의한 분류를 의학적으로 수술할 수 없는 환자(medically inoperable)로 표현을 다듬었다. 이와 함께 환자 구분에서도 기존 임상적 특징, 생검을 통한 구분, 병리학적 진단, 전이 또는 진행성 여부, 암종에 따른 구분과 함께 stage 별 수술 후 암세포 잔여도에 따른 구분을 추가해 각기 치료전략을 제시하고 있다. Stage ⅠA 환자에서 수술 후 암세포가 남아있지 않으면 지속적인 관찰만 시행하지만, ⅠB부터는 부가적인 치료전략을 제시하고 있다. ⅠB(T1ab, N0), ⅡA(T2b, N0)에서는 고위험군에 대해서는 화학요법을 권고했고, ⅡA(T1ab~T2a, N1), ⅡB(T3, N0/T2b, N1)에서는 화학요법을, ⅢA(T1~3, N2/T3, N1)에서는 화학요법을 권고했다. ⅢA 환자 중 N2일 경우에는 지속적인 화학요법과 방사선 요법을 함께 시행토록 했다.

암세포가 잔류했을 경우에는 대부분 재절제 수술을 권고했고, 단계별로 방사선 요법 또는 화학요법을 권고했다. ⅠA(T1ab, N0)은 재절제 수술을 우선하되 방사선 요법도 고려할 수 있도록 했고, ⅠB(T1ab, N0), ⅡA(T2b, N0)에서는 재절제±화학요법을 우선하고, 방사선 요법±화학요법도 선택가능한 전략으로 제시했다. ⅡA(T1ab~T2a, N1), ⅡB(T3, N0/T2b, N1)에서는 잔여 종양의 크기가 작을 경우 재절제+화학요법 또는 화학방사선 요법, 크기가 클 때7는 재절제+화학요법 또는 화학방사선 요법을 함께 시행하도록 했다. ⅢA(T1~3, N2/T3, N1)에서는 화학방사선 요법을 권고했다.

▲진단·관찰 및 EGFR·ALK 변이 강조

새로운 내용이 추가되지는 않았지만, 진단 및 치료전략 구분에서 세부적으로 수정된 내용들도 있다. 우선 진단 시 10mm 이상의 비고체 또는 부분 고체 결절이 있는 환자들을 3~6개월 내에 저선량 CT로 평가했을 때의 내용에 변화를 줬다. 기존에는 수술적 적출 시행을 권고한 대상에 종양 크기의 증가만 있었지만, 이번 업데이트에서 고형 부분의 증가가 관찰됐을 때도 포함시켰다.

또 수술적 치료전략의 구분에서 수술할 수 없는 이들에 대한 치료전략에도 변경사항이 있다. Stage ⅠA에서 폐기능검사, 림프절 검사, PET/CT 검사를 통해 종격동(mediastinal) 결절 음성이 나온 환자 중 의학적으로 수술이 불가능할 경우 초기 치료전략으로 방사선 요법이나 정위방사선 치료(Stereotactic Ablative Radiotherapy, SABR)을 별도로 묶어서 표기했던 것에서 SABR을 방사선 요법에 포함시켰다.

Stage ⅠB, Ⅰ, Ⅱ, ⅡB 단계에서 종격동 결절 음성이 나온 환자 중 의학적으로 수술이 불가능한 이들의 치료전략에서도 기존에 구분없이 방사선 치료나 SABR을 시행하도록 한 것에서 결절 상태(nodal status)를 평가하도록 한 내용이 추가됐고, 이에 따라 N0 일 경우 SABR을 포함한 방사선 요법을 시행하고, N1 환자에게는 화학적 방사선 요법을 시행하도록 구분해 권고했다. N0 환자 중 stageⅠB~Ⅱ으로의 이행 위험도가 높은 이들에게는 보조적인 화학요법을 고려할 수 있다(카테고리 2B)는 내용도 추가됐다.

특히 전이성 환자에서 선암, 거대세포암 NSCLC 환자에서의 ALK 검사의 중요성을 강조했고, 차세대 검진 전략의 일환으로 EGFR±ALK 유전자 검사도 적극 권고했다. 또 편평세포암종에서도 기존에 비흡연자나 조직학적 결과가 명확하지 않은 이들에 대해 기존에는 EGFR, ALK 검사를 정기적으로 권고하지 않았지만, 이번 업데이트에서는 유전자 검사를 고려할 수 있도록 했다.

한편 stage Ⅰ~Ⅳ 환자들 중 임상적 증상이 없는 이들에 대해 2년 간 6~12개월마다 흉부 CT 등을 통해 지속적으로 추적관찰하도록 한 내용의 권고등급을 카테고리 2B에서 2A로 높여 강조했다.

▲아파티닙 추가, 젬시타빈 강등

약물들이 본격적으로 언급된 치료전략에서는 EGFR 변이 양성 환자에 아파티닙이 추가된 내용이 눈에 띈다. 가이드라인에서는 EGFR 변이 환자에 아파티닙을 1차 치료제 목록에 카테고리 1로 권고됐고, 1차 치료제로 치료받던 중 EGFR 변이로 확인된 이들에게는 기존 화학요법을 중단하거나 종료한 후 에를로티닙 또는 아파티닙으로 치료를 시작하거나 추가하도록 했다. 아파티닙은 2차 치료제에도 모두 이름을 올렸다.

아파니닙 외에 2차 치료제가 필요한 상황 중 전반적으로 다양한 병변이 있을 경우에는 전신성 치료에서 백금 이중요법±베바시주맙±에를로티닙 전략으로의 전환을 고려할 수 있도록 했다. 또 ALK 양성 환자에 대한 알고리듬도 기존에는 EGFR 변이의 2차 치료제가 필요한 상황을 공유했지만, 이번 가이드라인에는 별도의 세션으로 구성됐다는 점도 특징이다. ALK 양성 환자에서의 1차 치료제는 크리조티닙으로, 추가된 약제는 없다.

EGFR과 ALK 음성 또는 결과가 명확하지 않은 선암, 거대세포종양, NSCLC 치료전략 부분에서는 젬시타빈의 위치변화가 두드러졌다. 유지치료에서 젬시타빈은 카테고리 2A에서 2B로 강등됐다. 하지만 EGFR 및 ALK 음성 또는 결과가 명확하지 않은 선암, 거대세포종양, NSCLC 치료전략과 편평세포암종 2·3차 치료제에서는 선택가능한 치료약물로 추가됐다.

한편 이번 가이드라인에서는 유전자 변이별 타깃 약물들에 대한 정리도 함께 하고 있어 높아진 비중을 실감케 했다.

▲화학요법 부분 업데이트

화학요법에 대한 권고사항은 2013년 가이드라인과 대동소이하다. 화학요법/방사선 요법 후 화학요법을 치료하는 전략에서는 파클리탁셀 45~50mg/㎡ 매주, 카보플라틴 AUC 2, 흉부 방사선 요법, 이후 파클리탁셀 200mg/㎡과 카보플라틴 AUC 6 2사이클을 시행하는 전략은 기존 카테고리 2B에서 2A로 상향조정됐고, 진행성 또는 전이성 질환에 대한 전신 치료전략 중 에를로티닙에 대해서는 EGFR 변이가 있을 경우에만 1차 치료제로 사용할 것을 강조했다.

▲화학요법 권고사항 

가이드라인에서는 화학요법 권고사항을 별도로 묶어서 제시했다. 크게는 화학요법, 그리고 방사선 요법과의 동반전략으로 나눠지는데, 대부분 시스플라틴을 중심으로 한 전략이다. 이전 가이드라인에서 선행요법 및 보조요법 부분 중 페메트렉시드가 포함된 권고사항을 시스플라틴 중심으로 구성했다는 점을 이를 단적으로 보여주고 있다.

▷선행 요법 및 보조요법

- 시스플라틴 50mg/㎡, 1일/8일, 비노렐빈 25mg/㎡ 1, 8. 15, 22일, 28일마다 4사이클
- 시스플라틴 100mg/㎡ 1일, 비노렐빈 30mg/㎡ 1, 8, 15, 22일, 28일 마다 4사이클
- 시스플라틴 75~80mg/㎡ 1일, 비노렐빈 25~30mg/㎡ 1+8일, 21일마다 4사이클
- 시스플라틴 100mg/㎡ 1일, 에토포사이드 100mg/㎡ 1~3일, 28일마다 4사이클
- 시스플라틴 80mg/㎡ 1, 22, 43, 64일, 빈블라스틴 4mg/㎡ 1, 8, 15, 22, 29, 43일 이후 매2주마다, 21일마다 4사이클
- 시스플라틴 75mg/㎡ 1일, 젬시타빈 1250mg/㎡ 1, 8일, 21일마다 4사이클
- 시스플라틴 75mg/㎡ 1일, 도세탁셀 75mg/㎡ 1일, 21마다 4사이클
- 시스플라틴 75mg/㎡ 1일, 페메트렉시드 500mg/㎡ 1일(선암과 거대세포종양일 경우), 21일마다 4사이클 / 제시내용 업데이트
- 시스플라틴을 투여하지 못하는 경우
: 파클리탁셀 200mg/㎡ 1일, 카보플라틴 AUC 6 1일, 21일마다.

▷화학요법 및 방사선 요법 동반전략

△화학요법/방사선 요법을 같이 시행할 경우
- 시스플라틴 50mg/㎡ 1, 8, 29, 36일, 에토포사이드 50mg/㎡ 1~5일, 29~33일, 흉부 방사선 요법(권장)
- 시스플라틴 100mg/㎡ 1, 29일, 빈블라스틴 5mg/㎡/1주 5회, 흉부 방사선 요법(권장)
- 카보플라틴 AUC 5 1일, 페메트렉시드 500mg/㎡ 1일, 21일마다 4사이클, 흉부 방사선 요법(비평편 암종일 경우)
- 시스플라틴 75mg/㎡ 1일, 페메트렉시드 500mg/㎡ 1일, 21일마다 3사이클, 흉부 방사선 요법(비평편 암종일 경우)

△순차적 화학요법/방사선 요법
- 시스플라틴 100mg/㎡ 1, 29일, 빈플라스틴 5gm/㎡/1주 1, 8, 15, 22, 29일, 이후 방사선 요법
- 파클리탁셀 200mg/㎡ 1일 3시간 이상, 카보플라틴 AUC 6 1일 60분 이상, 3주에 2사이클 후 흉부 방사선 요법

△화학요법/방사선 요법 후 화학요법
- 파클리탁셀 45~50mg/㎡ 매주, 카보플라틴 AUC 2, 흉부 방사선 요법, 이후 파클리탁셀 200mg/㎡과 카보플라틴 AUC 6 2사이클 / 카테고리 업데이트
- 시스플라틴 50mg/㎡ 1, 8, 29, 36일, 에포토사이드 50mg/㎡1~5일, 29~33일, 흉부 방사선 요법, 이후 시스플라틴 50mg/㎡과 에토포사이드 50mg/㎡ x 2번의 추가적 사이클 시행