下 여성 호르몬 요법의 증명된 이점
실린 내용이다.
요약
대규모 무작위 이중 맹검 연구인 여성건강 주도적 연구(women`s health initiatives, 이
하 WHI로 약함)에서 폐경여성에게 conjugated equine estrogen(이하 CEE 로 약함)과
medroxyprogesterone acetate(이하 MPA로 약함)를 장기간 이용 후 이들의 이점과 위험
이 발표되었다. 이러한 WHI 연구 결과가 일률적으로 호르몬 요법에 적용될 수 있는 가를 알
기위해 이와 다른 형태와 제제의 프로게스틴과 에스트로겐으로 시행된 임상 연구들을 알아보
고자 하였다. 이들 연구들은 지난 15년간(1987~2002) 발표된 호르몬 요법에 관한 연구들
가운데 무작위 임상 연구와 관찰 연구로 제한하였으며 1987년 이전에 발표된 메타 분석과 고
찰이 일부 포함되었다.
WHI 연구에서 밝혀진 호르몬 요법에 의한 정맥 혈전증, 뇌졸중, 관상동맥질환, 유방암의
증가는 다양한 에스트로겐과 프로게스틴 제제를 이용한 연구에서 이미 보고된 바 있다. WHI
연구에서 밝혀진 호르몬 요법의 이점인 골절과 대장암 위험의 감소는 다른 에스트로겐과 프로
게스틴 제제를 이용한 연구에서는 보고된 적이 없지만 골절감소의 예측지표인 골밀도의 증가
는 이미 보고된 바 있다.
호르몬 요법의 일차적 적응증인 폐경증상의 치료에 대해서는 WHI 연구의 전반적인 이점
과 위험에 포함되지 않았지만 이전의 임상연구에서 모든 제제의 에스트로겐과 프로게스틴은
폐경증상의 치료에 효과적이라고 밝히고 있다. 이러한 결과들은 WHI 연구에서 발표된 호르
몬 요법의 이점과 위험이 다른 제제의 에스트로겐과 프로게스틴을 이용한 호르몬 요법에도
적용될 수 있음을 의미한다.
최 훈 교수
인제대 상계백병원
산부인과
호르몬요법의 증명된 이점
골다공증
골절 위험도
WHI 연구 이전에는 골절 위험도에 대한 호르몬 요법의 이용을 평가하기 위해 계획된 대규
모의 무작위 임상 연구는 없었다. 평균 5.2년의 추적관찰 이후 WHI 연구에서 CEE/MPA를
이용한 여성에서 고관절 골절(위험도, 0.66; 95% 신뢰구간, 0.45~0.98), 척추 골절(위험
도, 0.66;95% 신뢰구간. 0.44~0.98), 전체 골절(위험도, 0.76; 95% 신뢰구간,
0.69~0.85)이 유의하게 감소하였다. 또한 WHI 연구는 골다공증 위험군에 속하지 않는 여성
에서 골절 위험이 감소하였음을 보여주는 첫 번째 연구였다.
예비분석에 근거하여 50세에서 64세군에서는 약 2.1%의 여성이, 65세에서 79세의 군에
서는 약 9.4%의 여성들이 골밀도 검사소견으로 골다공증이었다. 최근에 Wells등은 WHI 연
구를 제외한 서로 다른 형태의 에스트로겐 요법/호르몬 요법(경구용 CEE와 MPA 또는
NETA, CEE 단독, estradiol valerate, micronized 17β-에스트라디올, 경피용 17β-에스
트라디올)과 관련된 척추 또는 비척추 골절에 대한 상대위험도를 보고한 7개의 무작위 임상연
구의 메타 분석을 시행하였다.
전반적 상대위험도는 척추 골절에 대해서는 0.66(95% 신뢰구간, 0.41~1.07), 비척추 골
절에 대해서는 0.87(95% 신뢰구간, 0.71~1.09)이었다. 비척추 골절의 전체적인 계산에
WHI 연구 결과를 포함시켰을 경우 상대위험도가 0.78(95% 신뢰구간, 0.64~0.96)로 감소
하였다.
에스트로겐 요법/호르몬 요법에 의한 골절 위험의 감소는 Framingham Heart Study 와
Study of Osteoporotic Fractures가 포함된 몇 개의 대규모의 관찰 연구에서 증명되었다.
Framingham 연구에서 첫 번째 검사 시기(1948~1951)에 30세에서 62세의 여성들 2873
명이 이 분석에 포함되었다; 골절조사(1983~1985)시기에 이들 중 60% (총인원 1720명)
가 생존해 있었다.
과거 2년 이내의 에스트로겐(주로 CEE가 이용되었음)을 이용한 여성에서 고관절 골절의
상대위험도(나이와 몸무게로 보정)가 감소하였다(상대위험도, 0.34;95% 신뢰구간,
0.12~0.98). Study of Osteoporotic Fractures는 65세 이상 9704명의 여성을 대상으
로 한 전향적 연구로서, 손목 골절을 포함한 모든 비척추 골절에 대한 서로 다른 형태의 경구
용 에스트로겐 요법과 호르몬 요법의 효과를 평가하였다. 호르몬 요법을 이용하고 있는 여성
에서 손목 골절(상대위험도, 0.31; 95% 신뢰구간, 0.11~0.84)과 모든 비척추 골절(상대
위험도, 0.51; 95% 신뢰구간, 0.33-0.78)의 상대위험도가 감소하였으며, 에스트로겐 요법
을 이용하는 여성에서도 이와 비슷하게 감소하였다.
골밀도 검사
낮은 골밀도는 폐경여성에서 골절 위험을 예측할 수 있는 가장 좋은 단일 인자이기 때문에,
골밀도 검사는 폐경후 골다공증에 대한 골 흡수 억제제의 효과를 평가하는데 이용되어진다.
저용량을 포함하여 CEE/MPA를 이용한 세 개의 대규모 무작위 임상연구에서 요추부와 고관
절 골밀도에 대한 호르몬 요법의 유익한 효과가 증명되었다. 이미 언급한 바 있는 PEPI 연구
에서 3년 동안 척추와 고관절의 골밀도가 각각 약 5%와 2% 증가하였다.
749명의 폐경여성(평균나이 52세)을 대상으로 한 2년간 실시된 Women`s Health,
Osteoporosis, Progestin, Estrogen(이하 HOPE로 약함) 연구에서는 CEE 0.625
㎎/MPA 2.5㎎과 CEE 0.45㎎/MPA 1.5㎎와 0.3㎎/MPA 1.5㎎ 모든 용량에서 척추와 고관
절의 골밀도가 유의하게 증가한 것을 관찰하였다. 저용량과 고용량 CEE/MPA 이용에 따른
골밀도의 증가 범위는 척추 골밀도가 1.7%에서 3.5%, 그리고 고관절 골밀도는 1.9%에서
2.6%사이로 증가하였다.
57개 연구의 체계적인 재검토에서 Wells 등은 CEE/MPA보다 다른 여러 가지 형태의 에스
트로겐 요법/호르몬 요법을 이용한 무작위 임상 연구를 평가하였다. 이 연구에는 ethinyl
estradiol, NETA, estradiol valerate, 17β-에스트라디올, mestranol, gestranol,
estrone sulfate, micronized progestin, nylestriol을 함유하는 경구용 제제 또는 17β-
에스트라디올을 함유한 경피용 또는 크림 제제 등이 포함되었다. 2년 후에는 대조군에 비해
에스트로겐 요법/호르몬 요법군의 척추 골밀도 평균 차이는 6.76% (95% 신뢰구간, 5.63%
~7.89%)이었으며, 고관절(대퇴골두 부위) 골밀도 평균 차이는 4.12% (95% 신뢰구간,
3.45%~4.80%)이었다. 여러 가지 형태의 에스트로겐 요법/호르몬 요법에 의한 골밀도에 대
한 효과의 차이는 없었다고 하였다.
또한 호르몬 요법은 골밀도 증가와 관련이 있는 골교체 생화학적 표지자를 감소시킨다. 경
피용 17β-에스트라디올과 주기적으로 dydrogesterone을 같이 투여한 2개의 대규모 위약
대조 연구에서 Delmas 등은 호르몬 요법에 의한 골밀도의 증가는 제 1형 콜라겐의 C-
telopeptide와 같은 표지자 측정으로 평가할 수 있다고 하였다.
HOPE 연구에서 표준과 저용량의 CEE/MPA의 지속적 병합요법으로 골 형성과 골 흡수의
생화학적 표지자인 혈청 osteoclacin과 뇨 N-telopeptide가 각각 유의하게 감소하였다.
WHI 연구 결과는 골다공증 예방을 위해 지속적인 호르몬 요법이 중요한 치료라는 것을 확
인시켜주었다. CEE/MPA가 아닌 다른 호르몬 요법제제와 관련된 골절 위험에 대한 대규모 무
작위 연구가 부족하지만, 다양한 에스트로겐 요법/호르몬 요법 제제에 의해 골밀도는 증가한
다. 더구나 저용량 에스트로겐 요법/호르몬 요법도 골밀도를 증가시킨다.
대장직장암
WHI 연구 이전에는 에스트로겐 요법/호르몬 요법에 의한 대장직장암 상대위험도는 주로
관찰연구들에서 보고되었다. WHI 연구에 의하면 평균 5.2년 동안 CEE/MPA를 이용하는 여
성에서 직장대장암의 위험도는 0.63(95% 신뢰구간, 0.43~0.92)으로 감소하였다.
이런 유익한 결과는 몇 몇 나라에서 시행된 여러 가지 에스트로겐 요법/호르몬 요법제제를
이용한 연구들로부터의 자료를 요약한 Hebert-Croteau와 Grodstein 등이 보고한 메타 분
석의 결과와 일치한다. Hebert-Croteau에 의해 보고된 대장직장암에 대한 전반적 상대위험
도는 0.85(95% 신뢰구간, 0.73~0.99)로 Grodstein 등이 보고한 상대위험도 0.80(95%
신뢰구간, 0.74~0.86)과 비슷하다; 이들은 대장직장암에 대한 전반적 상대위험도를 0.66
(95% 신뢰구간, 0.59~0.74)라고 하였다.
오직 경구용 CEE 0.625/MPA 2.5㎎을 이용한 대규모 무작위 임상 연구에서만 호르몬 요
법에 의한 직장대장암의 감소를 보고하였지만, 이러한 결과들이 여러 가지 에스트로겐 요법/
호르몬 요법 제재들을 포함하는 관찰연구에서도 비슷하므로 에스트로겐 요법/호르몬 요법은
제제의 형태와 상관없이 폐경여성들에게 직장대장암의 감소라는 측면에서 유익할 것이라고
여겨진다. 이러한 감소의 기전은 아직 정확하게 밝혀지지 않았지만 대장 상피에 있는 에스트
로겐 수용체의 역할이 연구 중에 있다.
폐경증상
WHI 연구에서 호르몬 요법의 전반적인 이점/위험에 대한 분석과 관련된 주요 문제점 중의
하나가 호르몬 요법에 의한 폐경증상 완화의 중요성이 고려되지 않은 것과 심한 폐경증상이
있는 여성이 연구에서 제외되었다는 사실이다. 증상 완화를 위해 대부분 여성이 호르몬 요법
을 시작하기 때문에 WHI 연구 결과의 해석이 임상진료에 의해 영향을 받을 수 있다.
폐경증상의 빈도와 영향
폐경 주변기와 폐경 후 가장 흔한 증상인 홍조는 68%에서 93%의 여성이 경험한다. 홍조
의 증가와 함께 폐경 이행은 질 건조와 성교시 동통, 과민성, 우울한 기분과 수면 장애 호소의
증가와 관련이 있다. 안면 홍조와 동반되는 여러 가지 생리적 현상들은 폐경 주변기와 폐경 여
성들의 전반적인 삶의 질에 영향을 주는 일련의 복합적인 결과의 일부분이다.
폐경증상의 완화
최근 발표된 40개 이상의 무작위 임상 연구에서 여러 가지 투여경로에 따른 다양한 에스트
로겐 제제 단독 및 다양한 프로게스틴과 병합요법을 이용하여 혈관운동 증상의 치료에 대한
에스트로겐 요법/호르몬 요법의 효과와 안전성을 평가하였다.
여러 다양한 연구에서 CEE 0.625㎎의 표준용량과 저용량은 위약과 비교하여 홍조의 빈도
와 심한 정도를 완화시킨다고 하였다. 프로게스틴을 추가하여도 홍조 완화에 대한 에스트로겐
의 효력에 부정적으로 작용하지 않고 심지어 저용량 에스트로겐을 사용하는 경우 그 효력을
향상시켜준다.
또한 다른 에스트로겐 제제(경구용 또는 경피용)를 이용한 무작위 임상 연구에서도 혈관운
동 증상을 완화시키는 비슷한 결과를 보여준다. 204명의 폐경여성(평균나이 52세)을 대상으
로 한 연구에서, 경구용 CEE 0.625㎎과 경피용 에스트라디올 50㎍/d를 처방한 경우 비슷한
증상완화의 효과를 보였다.
경구 에스트로겐(17β-에스트라디올 또는 CEE)을 이용한 용량-반응 관계가 보고되었는데,
이는 프로게스틴(N에스트로겐 요법A 또는 MPA)을 추가하였을 때 사라지는 경향이 있다.
HOPE 연구에서 Utian 등은 저용량 CEE (0.45㎎ 또는 0.3㎎)도 혈관운동 증상의 완화에 효
과적이라고 발표하였다.
10개 위약 대조연구의 메타 분석에서 경구, 경피 또는 질내 삽입의 경로에 의해 투여되는
다양한 에스트로겐(에스트리올, 17β-에스트라디올, CEE)이 성교통을 포함하는 비뇨생식기
의 위축에 의한 징후와 증상의 치료에 모두 효과적이라고 하였다. HOPE 연구에서 질 위축의
측정방법인 질 상피 성숙도는 저용량과 표준 용량의 경구용 CEE와 MPA에서 비슷한 향상을
보였다.
삶의 질
삶의 질에 대한 에스트로겐 요법/호르몬 요법의 효과를 평가하기 위해 계획된 몇 개의 연구
만이 위약 대조연구이며, 이들은 전반적으로 연구기간이 짧으며 대상군도 소규모다. 242명
의 여성(평균나이 약 53세)이 참가한 무작위 위약 대조연구에서 경피용 에스트라디올 50
㎍/d을 처방한 경우 12주 뒤에 건강관련 삶의 질과 안녕이 위약군에 비해 향상되었다. 프로게
스틴의 추가 유무와 상관없이 저용량 또는 표준용량 에스트로겐 제제(에스테르화 에스트로
겐, 17β-에스트라디올, CEE)인 경우에도 비슷한 결과를 보였다.
최근에 WHI 연구에서 참가한 모든 여성들의 시작시기와 1년 후, 그리고 1511명을 대상으
로 3년 후 삶의 질에 관한 결과를 보고하였다. WHI 연구에 참가한 여성들의 17%만이 폐경
증상이 가장 심하여 삶의 질에 영향을 줄 수 있는 폐경 후 5년 이내의 여성들이었다. 호르몬
요법은 이용 1년 후 스스로 보고한 수면 장애, 신체 기능, 육체 동통 등에 유의한 이득이 있었
으나. 사회적 기능, 정신 건강, 성적 만족에는 차이가 없었다. 호르몬 요법 이용 1년 후에 보고
된 이득은 이용 3년 뒤에는 소실되었다. 50세에서 54세사이의 증상이 있는 폐경여성 574명
에서는 호르몬 요법 이용 1년 뒤에는 수면 장애만이 향상되었다. WHI 연구에서 이용한 측정
방법은 통상적으로 폐경여성을 평가하기 위해 이용되는 방법이 아니며 파트너 상태를 알 수
없는 여성에게는 성에 대한 스스로 응답하는 설문지가 단지 한 장만 주어졌다.
수면과 기분
경피용 에스트라디올을 투여한 63명의 폐경여성(평균나이 56세)을 대상으로 실시된 무작
위 교차 연구에서 수면의 향상은 혈관운동증상, 신체증상 그리고 기분 증상의 개선과 관련이
있었다. 다양한 에스트로겐 요법/호르몬 요법 제제들(경구 CEE, 17β-에스트라디올, MPA,
NETA, 경피용 17β-에스트라디올/NETA)을 이용한 다른 연구에서도 수면에 대해 긍정적인 효
과를 보고하였다.
경구 CEE와 MPA 또는 norgestrel 병합을 이용한 무작위 임상 시험과 경피용 에스트라디
올과 NETA 또는 dydrogesterone의 병합을 이용한 전향적 연구에서 증상이 있는 여성들에
게서의 피곤/활기와 우울한 기분에 대해 에스트로겐 요법/호르몬 요법은 긍정적인 효과가 있
다.
HERS를 제외하고 조사된 여성들의 평균 나이는 55세 이하이다. HERS에서 홍조가 있는 여
성들은 보다 젊은 나이(63세 대 67세)였으며, 증상이 없는 여성들보다 폐경 후 기간이 짧았다
(13.7년 대 18.7년). 33명의 폐경여성(평균나이 54.3세)을 대상으로 한 연구에서 Purdie
등은 경구 CEE 0.625㎎과 주기적 norgestrel 0.15㎎을 12주간 투여한 경우 불안과 우울증
이 많이 향상되었으나 수면의 질은 향상되지 않았다고 하였다. 반대로 WHI 연구에서는 활력
과 피곤이나 우울은 향상되지 않았다.
에스트로겐 요법(CEE 또는 17β-에스트라디올)의 긍정적인 효과는 41세에서 56세의 우울
증이 있는 폐경여성들이 참가한 2개의 작은 예비조사에서 보고되었다. 반대로 경구 CEE는 치
매가 있는 나이 많은 여성들(평균나이의 범위, 73세에서 84세)에서는 유익한 효과는 없었다.
이러한 자료들은 서로 다른 에스트로겐 요법/호르몬 요법의 제제들이 폐경증상에 유익한 효
과가 있다는 것을 입증한다. 모든 연구들이 삶의 질, 수면, 기분의 향상을 증명하지는 않았지
만, 다양한 에스트로겐 요법/호르몬 요법 제제가 향상시킨다는 연구도 많다.
최근에 발표된 WHI Memory Study (치매가 없는 7480명의 집단이 참가)에서 4532명
의 참가자들이 무작위로 병합 호르몬 요법(0.625㎎ CEE와 2.5㎎ MPA) 또는 위약을 처방받
았다. 주된 결과는 알츠하이머 질병과 치매의 빈도이기 때문에 대상은 65세 이상의 여성들로
제한하였다. 그러므로 호르몬 요법 시작의 평균나이는 70세에 약간 못 미친다.
이 연구의 주된 결과는 호르몬 요법 이용 여성에서 치매의 빈도가 증가(연간 45건/10,000
명 대 22건/10,000명)하였고 위험도는 2.05(95% 신뢰구간, 1.21~3.48)로 증가하였다.
2003년에 발표된 Cache Study에서 대상 여성들은 평균나이가 74세 이다. 이전에 호르몬
요법을 이용하였거나 10년 이상 이용한 여성에서는 치매의 위험이 감소하지만 10년 이하 이
용하고 있는 여성에서는 위험이 증가한다고 하였다. 이는 호르몬 요법을 늦게 시작하는 것은
치매를 예방하지 못하며 오히려 위험을 증가시킬 수 있다는 것을 암시한다. 많은 관찰연구에
서 폐경 직후 호르몬 요법을 시작했을 경우 예방적인 효과가 있으며, 이는 이러한 효과를 나타
내기 위한 결정적인 시기가 있음을 암시한다. 대부분의 관찰연구에서 이용한 호르몬 제재의
형태에 대한 언급은 없었다.
치료한 군에서 낮은 점수를 받는 경향이 있었지만, 두 번째의 WHI Memory Study에서 인
지능력의 감소에서의 차이는 없다고 보고하였다. WHI의 또다른 최근 보고에 의하면 뇌졸중
의 위험도 (31%)가 약간 증가하였는데, 이는 일차 WHI 보고와 일치한다. 이러한 결과는 미
세혈관 질환이 치매로 이행하기 쉬운 나이 많은 여성들을 악화시키는 가능성이 있음을 암시한
다.
결 론
본 고찰은 WHI 연구결과에 의해 주요 사안이 된 폐경여성에서 호르몬 요법의 이점과 위험
을 문헌 고찰을 통해 평가하기 위하여 작성되었다. 몇 몇 학자들은 WHI 연구 결과가 다른 호
르몬 요법 치료에 대하여 적용할 수 없다고 주장하고 있으나, 다른 에스트로겐(예, 경구
ethinyl estradiol, 17β-에스트라디올, estradiol valerate, piperazine estrone
sulfate, 에스트리올, 경피용 17β-에스트라디올)과 다른 프로게스틴(예, 경구 NETA,
levonorgesterol, norgestrel, 경피용 norethisterone, dydrogesterone) 제제를 이용
한 연구에서도 CEE 0.625㎎/MPA 2.5㎎와 관련된 이점과 위험들이 있는 것으로 나타났다.
저용량 호르몬 요법과 관련된 최근 결과들에서 이점은 표준용량에서와 일치하지만, 저용량을
이용할 경우 표준용량에서 보여준 위험을 최소화 할 수 있는가는 앞으로 연구가 필요하
다.