4가지 주요 랜드마크 연구 메타분석 Lancet에 게재...위장관출혈위험은 25% 증가
비판막성 심방세동(AF) 환자들에게 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반, 에독사반 등 어떤 항응고제를 투여해도 뇌졸중을 19% 가량 예방할 수 있다는 새로운 연구결과가 나왔다.다만 위장관 출혈 위험은 25% 더 증가할 수 있다는 결론도 도출됐다.
이번 결과는 각각의 대규모 연구인 RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48 연구를 메타분석한 것으로 지난 4일자 Lancet 온라인에 게재됐다.
다비가트란150mg은 RE-LY 연구에서 뇌졸중 위험을 와파린대비 34% 더 낮추는 것으로 나온 바 있고, 리바록사반와 아픽사반은 ROCKET AF와 ARISTOTLE을 통해 각각 21%의 예방효과를 입증했다.
또 에독사반60mg은 최근 성료된 미국심장학회 연례학술대회에서 ENGAGE AF-TIMI 48 연구 결과를 토대로 와파린대비 11%의 뇌졸중 위험 감소효과가 있다고 대대적으로 소개된 바 있다.
이처럼 지금까지 개발되고 있는 항응고제의 대규모 무작위 연구가 모두 완료되자 브링험 여성병원 Christian T Ruff 박사팀은 유효성과 안전성의 균형을 평가할 필요가 있다는 판단에 메타분석을 최초로 실시했다.
7만 2000여명 분석에서 뇌졸중 19% 예방
이 연구에서는 RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE, ENGAGE AF-TIMI 48 연구에 참여했던 7만1683명의 환자를 분석 대상으로 선정했고, 뇌졸중과 전신성 색전증, 허혈성 뇌졸중, 출혈성 뇌졸중, 모든 원인으로 인한 사망, 심근경색, 주요 출혈, 두개내 출혈 및 위장관계 출혈을 일차 종료점을 정의했다.
이 과정에서 환자와 연구 결과에 영향을 준 연구 특성의 차이를 평가하기 위해 하위군 분석도 시행했다.
신규 항응고제군 4만2411명과 와파린 투여군 2만9272명을 분석한 결과, 신규 항응고제고용량 군에서 뇌졸중 및 전신성 색전증 발생을 와파린 대비 19% 유의하게 감소시킨 것으로 나타났다(RR 0.81, 95% CI 0·73-0·91; p<0·0001).
특히 위험성이 높은 출혈성 뇌졸중 위험을 크게 낮췄다는 점이 눈길을 끈다. 신규 항응고제군에서 출혈성 뇌줄중 발생은 와파린대비 51% 감소했으며(RR 0·49, 0·38-0·64; p<0·0001), 두개내 출혈도 52% 감소했다(0·48, 0·39-0·59; p<0·0001).
이외에도 신규 항응고제는 사망률 개선도 입증할 수 있는 것으로 나왔다. 모든 원인으로 인한 사망은 와파린 대비 10% 감소하는 것으로 나타났다(0·90, 0·85-0·95; p=0·0003).
아울러 다비가트란에서 제기되고 있는 심근경색도 이번 메타분석에서는 관찰되지 않았다. 모든 신규 항응고제에서의 심근경색 발생률은 와파린대비 3% 수준으로 통계적인 유의성은 없었다.
Ruff 박사는 "연구 및 항응고제간 약제별 차이에도 불구하고, 메타분석 결과 뇌졸중, 두개내 출혈 및 사망률 감소에 대한 신규 항응고제의 이점은 유사했다"고 논평했다.
위장관 출혈 25% 더 높여
다만 위장관 출혈은 25% 더 증가하는 것으로 나오면서 출혈 우려를 완전히 불식시킬 수는 없게 됐다(1·25, 1·01-1·55; p=0·04).
위장관 출혈문제는 각각의 연구에서도 일관성 있는 결론이 나오지 않아 의견이 분분했던 부분이다. 다비가트란은 RE-LY 연구에서 와파린대비 50% 더 많이 발생하는 것으로 나타난 반면 아픽사반은 11% 더 낮은 것으로 나왔지만 통계적인 유의성은 없없다. 에독사반도 와파린 대비 높게 나타났다.
이런 와중 이번 메타분석을 통해 일정부분 높게 나타나는 것으로 결론나면서 위장관 출혈 문제는 처방시 유의해야하는 항목으로 떠올랐다.
그외 서브분석중 주목할 만한 부분은 항응고제군에서 TTR(목표치료범위) 66% 이하일 때가 66% 이상인 경우에 비해 주요 출혈 발생에 대한 상대적인 감소 폭이 큰 것으로 나타난 점이다(0·69, 0·59-0·81 vs 0·93, 0·76-1·13; p=0·022).
또한 나이, 성, 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈증 이력, 당뇨병 이력, 신기능 상태, CHADS2 점수, 비타민-K 길항제 치료 이력 등은 신규 항응고제의 뇌졸중 및 전신성 색전증 예방효과에 영향을 미치지 않았다.
Ruff 박사는 " 고령이거나 뇌졸중의 과거력, 신기능장애를 포함한 취약한 환자군을 포함, 다양한 환자군에서 상대적인 이점과 안전성이 입증됐다"면서 "신규 항응고제에서 나타난 뇌졸중 및 전신성 색전증의 감소는 와파린에 대한 치료반응과는 무관한 것으로 나타났다. 아울러 INR이 잘 조절된 환자에서도 와파린보다 효과적이었다"고 강조했다.
이번 연구에서는 저용량 요법에 대한 메타분석도 동시에 실시했는데 그 결과 출혈은 감소시킬 수 있었지만 허혈성 뇌졸중은 증가하는 것으로 관찰됐다.
저용량 항응고요법은 뇌졸중 및 전신성 색전증 발생 예방효과는 와파린과 유사했고 (1·03, 0·84-1·27; p=0·74), 출혈 위험은 35% 감소시켰으나(0·65, 0·43-1·00; p=0·05), 허혈성 뇌졸중을 유의하게 증가했다.(1·28, 1·02-1·60; p=0·045).
따라서 저용량 요법은 상대적으로 안전하지만 위험성을 높일 수 있다는 전문가들의 지적도 입증된 셈이다.
박상준 기자
sjpark@monews.co.kr