캐나다 웨스턴온타리오대 Brian G. Feagan 교수팀(GEMINI 1 연구)과 미국 캘리포니아대 William J. Sandborn 교수팀(GEMINI 2 연구)은 22일 NEJM에 각각 궤양성대장염 또는 크론병 환자를 대상으로 한 베돌리주맙 유도·유지요법 통합 무작위 배정 이중맹검 위약대조 임상시험 결과를 발표했다. 두 연구 모두 베돌리주맙 300㎎를 사용했고, 연구 방법도 유사했다.
Feagan 교수팀은 유도요법 임상시험에서 활성 궤양성대장염환자 374명에게 0주 및 2주째 베돌리주맙 또는 위약을 정맥내 투여하는 코호트 1과 521명에게 0주 및 2주째 베돌리주맙을 개방표지 투여한 뒤 6주째 질병을 평가하는 코호트 2를 수행했다. 대상자의 평균 연령은 40세로 대부분 백인 남성이었다. 이 중 37%는 당질코르티코이드를 복용하고 있었고, 18%는 면역억제제를, 17%는 둘 모두를 복용하고 있었다. 또 41%는 이전에 종양괴사인자(TNF) 차단제 치료에 실패한 경험이 있었다.
유지요법 임상시험에서는 두 코호트에 참여한 환자 중 6주째 베돌리주맙에 반응을 보인 환자를 최대 52주까지 8주(n=122) 또는 4주(n=125) 간격으로 베돌리주맙을 지속적으로 투여하는 그룹이나 위약으로 전환하는 그룹(n=126)으로 무작위 배정했다.
0~12점 범위 중 점수가 높을 수록 질병의 활동성이 높음을 의미하는 메이요클리닉점수가 적어도 3점 이상 감소하고, 연구 전에 비해 적어도 30% 이상 줄어들며, 더불어 직장출혈 하위점수가 적어도 1점 이상 감소하거나 그 절대값이 0점 또는 1점일 때 치료에 반응하는 것으로 정의했다.
연구 결과 6주째 반응률은 베돌리주맙군에서 47.1%로 위약군 25.5%보다 높은 것으로 나타났고, 층화요인을 보정했을 때 둘 사이의 차이는 21.7% 포인트였다.
52주 뒤 8주 간격으로 베돌리주맙을 지속 투여한 환자 중 41.8%와 4주 간격으로 베돌리주맙을 지속 투여한 환자 중 44.8%가 메이요클리닉 점수 2점 이하로 임상적 관해에 도달했다. 다른 요인을 보정했을 때 임상적 관해 도달률은 베돌리주맙 8주 간격 투여는 위약에 비해 26.1% 포인트, 베돌리주맙 4주 간격 투여는 29.1% 포인트 높았다.
이상반응 발생률은 베돌리주맙군과 위약군 간 유사했다.
Sandborn 교수팀은 활동성 크론병 환자 368명을 0주 및 2주째 베돌리주맙 또는 위약군으로 무작위 배정한 코호트 1과 747명을 0주 및 2주째 베돌리주맙을 개방표지 투여하는 코호트 2를 수행했고, 6주째 질병 상태를 평가했다.
대상자들의 평균 연령은 36세였고, 절반 이상이 여성이었으며 평균 C-반응 단백질 수치는 11.5㎎/L였다. 대상자 중 34%가 당질코르티코스테로이드를, 16%가 면역억제제를, 17%는 둘 모두 복용하고 있었고, TNF 억제제 치료에 실패한 환자가 절반 가량 포함돼 있었다.
유지시험에서는 베돌리주맙에 반응을 보인 환자 461명에게 최대 52주까지 베돌리주맙 또는 위약을 8주 혹은 4주 간격으로 투여하는 군으로 무작위 배정했다.
환자 반응은 크론병활성도(CDAI)로 평가했다. 0점에서 600점까지 범위 중 점수가 높을수록 질병 활동성이 높음을 의미하는데, 연구 시작점에서 평균 CDAI는 324점이었다. 임상 관해는 점수가 150점 이하인 경우로 정의했다.
그 결과 6주째 임상관해율은 코호트 1 내 베돌리주맙군 14.5%, 위약군 6.8%였고, CDAI 점수가 100점 이상 감소한(CDAI-100) 환자 비율은 각각 31.4%, 25.7%였다. 코호트 1과 코호트 2에서 유도요법에 반응한 환자 중 52주째에 임상적 관해에 도달한 환자는 8주 간격으로 베돌리주맙을 투여한 환자 중 39.0%, 4주간격 36.4%, 위약군 21.6%였다.
또 베돌리주맙군에서 위약군보다 중대한 이상반응(24.4% vs. 15.3%), 감염(44.1% vs. 40.2%), 중대한 감염(5.5% vs. 3.0%) 발생률이 높았다.
GEMINI 2 연구에 참여한 미국 시카고대 Stephen Hanauer 교수는 두 연구 결과의 차이에 대해 크론병이 더 광범위한 질환이기 때문에 같은 염증성장질환이라도 궤양성대장염과 반응이 다르게 나타났을 것으로 분석했다.
Hanauer 교수는 "전반적으로 베돌리주맙의 안전성 프로파일이 나은 것으로 보인다. 특히 TNF 억제제와 비교했을 때 감염 합병증이 낮다"면서 "이번 연구 2건의 결과를 바탕으로 베돌리주맙은 TNF 억제제에 반응이 없는 환자 치료에서의 역할을 확대할 수 있을 것으로 보인다"고 말했다.
한편 베돌리주맙은 다케다가 개발한 약물로 6월 미국 식품의약국(FDA)에 궤양성대장염 및 크론병 치료제로 승인을 신청했다.