국내 내성 치료전략 및 현황
2011년 말에 발표된 대한간학회 만성 B형간염 가이드라인에도 잘 나와 있드시 항바이러스 약제 내성 환자에서의 치료는 바이러스 돌파가 관찰되고 유전자형 내성이 확인되면 가급적 빨리 시작한다. 추가적인 내성 발생을 막기 위해 연속적인 단일 약제처방을 피해야 하고 교차 내성을 고려하여 nucleoside 약제(라미부딘, 텔비부딘, 클레부딘, 엔테카비어) 한 가지와 nucleotide 약제(아데포비어, 테노포비어) 한 가지를 병용하는 것이 원칙적인 치료전략으로 권유되고 있다.

국내에 라미부딘이 도입된 이후 많은 환자들이 치료에 따른 효과를 봤지만, 라미부딘 내성 환자도 많이 발생했다. 그 중 많은 수에서 다약제 내성이 나타나고 있다.

국내의 다약제 내성환자들은 라미부딘 내성의 구제요법으로 내성발생 초기에 아데포비어와 병용요법으로 치료하지 못하고, 순차적인 단일 약제 치료를 시행한 환자에서 구제요법으로 사용한 약제에 대한 추가적인 내성이 발생한 환자들이 주를 이루고 있다.

라미부딘에 내성이 발생한 환자에서 아데포비어를 추가하는 병용요법이 효과적이고, 내성이 발생하면 가능한 빠른 시간에 구제요법을 시행 할수록 구제요법이 효과적이라는 연구는 이미 2005년 말에 논문으로 발표되었고 그 이전에 학회에서 발표되어 있었음에도, 국내의 내성환자에서 구제요법시의 병용요법에서 두 가지 약제 모두에 대한 보험급여는 올해에 들어서야 이루어 지게 되어 매우 늦은 감이 없지 않다.

라미부딘 내성에서 단일요법
최근에 국내에 테노포비어가 도입됨에 따라 이제는 라미부딘 내성환자에서 병용요법이 아닌 테노포비어 단일요법으로 치료하고자 하는 시도들이 나타나고 있다. 올해 6월부터는 개정된 보험급여 기준에 의해 nucleoside 약제에 대한 내성 구제요법에서 단일요법으로 보험급여가 인정되는 약제는 엔테카비어 1mg과 테노포비어다.

그러나 엔테카비어 1mg의 경우는 라미부딘 내성에서 단일요법으로 사용하였을 때, 엔테카비어 내성이 추가적으로 높게 발생하는 것으로 알려져 있어 단일요법으로 추천되지 않는다. 테노포비어는 다른 항바이러스제와는 달리 현재까지 환자에서 내성이 보고되고 있지 않으며 항바이러스 효과도 강력하여 라미부딘 내성에서 단일요법이 가능할 것으로 판단하는 전문가들이 많이 있다.

만성 B형간염의 치료 목표는 B형간염 바이러스 증식을 억제하여 염증을 완화시키고 섬유화를 방지하여, 간경변증, 간기능상실 혹은 간세포암종으로 진행을 예방함으로써 간질환 사망률을 낮추고 생존율을 향상시키는 것이다. 따라서 내성환자에서 단일요법으로 바이러스를 효과적으로 억제할 수 있는 강력한 항바이러스제가 있다면 당연히 단일요법이 추천될 것이다.

2012년 미국간학회에서는 라미부딘 내성 환자 280명을 대상으로 테노포비어 단일요법과 엠트리시타빈과 테노포비어 병용요법을 비교한 연구에서 단일요법이 병용요법과 같은 효과를 보였다. 그리고 최근 여러 연구에서 라미부딘 내성에 테노포비어 단일요법이 효과적인 것으로 발표되고 있다.

그러나 현재까지 발표된 연구들 중에서 위에 소개한 연구를 제외한 대부분의 연구들은 후향적으로 자료를 분석한 연구고, 라미부딘 내성에서 테노포비어 단일요법의 효과를 확인하고자 하는 목적으로 잘 디자인된 연구가 아니라는 점이 논란의 여지가 있다.

그리고 라미부딘 내성에서 이미 아데포비어와 라미부딘 병용치료 중인 환자에서 테노포비어 단일치료로의 전환이 이론적으로 가능하다고 여러 전문가들이 주장하고 있다. 이런 주장에 대하여서는 그 이론을 뒷받침 할 만한 결과가 미약한 형편이나 이미 국내에서도 이러한 임상시험이 시작되어 향후 그 결과에 귀추가 주목되고 있다.

라미부딘 이외의 내성이나 다약제 내성에서의 단일요법
라미부딘 외 아데포비어나 엔테카비어에 대한 내성 또는 라미부딘과 아데포비어 다약제 내성에 대한 구제요법으로 단일요법의 가능성이 거론되는 약제로는 테노포비어가 유일하다.

그러나 이 경우에는 테노포비어 단일 구제요법에 대한 연구 자료가 더 미약하고 전문가들 사이에서도 논란이 있다. 다약제 내성에서의 테노포비어의 단일 구제요법의 연구는 일부에서는 상당히 효과적인 것으로 발표되고 있어, 앞으로 잘 디자인된 전향적 연구에 의하여 증명되면 단일요법도 가능하리라 판단된다.

최근에 발표된 국내의 자료에서도 여러 경구용 항바이러스 약제의 치료실패 후 구제요법으로 테노포비어의 단일요법이 효과적이라는 연구결과가 있었다. 하지만 현재까지의 연구는 다약제 내성에서 병용요법에 비교하여 단일요법의 대등한 효과를 증명할 만한 비교연구는 아니고, 주로 연구에 포함된 다약제 내성 환자를 분석한 결과이고, 충분한 환자수를 포함하지를 못하였으며, 구제요법으로 사용한 약제를 단일요법 또는 병용요법으로 구별한 뚜렷한 근거도 없어 앞으로의 전향적 연구결과에 따라 결론이 내려져야 할 것이다.

결론
만성 B형간염의 경구용 항바이러스 치료가 도입된 이후로 많은 환자들이 효과를 보고 있다고 판단된다. 그러나 약제내성이라는 복병으로 또 다른 문제를 가지고 있는 것도 사실이다. 과거의 경험으로 볼 때 항바이러스 약제내성은 소홀히 다루어져서는 안되고 명확한 근거에 의하여 신중히 치료방침이 결정 되어야 할 사항이다.

특히 우리나라는 서구나 다른 나라와는 달리 유전자형 C형이 거의 대부분으로, 다른 유전자형에 의한 간염보다 HBeAg 혈청 전환이 늦고, 병의 진행이 빠르며, 인터페론 치료효과가 낮고 항바이러스제 치료 후 재발률이 높은 것으로 알려져 있다.

따라서 그 동안의 노력으로 현재 내성치료의 병용요법이 보험급여가 되는 상황에서, 내성환자의 치료에 충분한 증거나 연구결과 없이 단일요법으로 접근하기 보다는 연구를 통한 명확한 증거를 확인 할 때 까지는 병용요법을 우선적으로 시행함이 바람직하다고 판단된다.