JNC 8 preview, 1차 치료제 선택 폭 확장 전망
JNC 8 preview, 1차 치료제 선택 폭 확장 전망
  • 임세형 기자
  • 승인 2013.04.08 17:19
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효과별 병용전략 권고안에도 관심
미국립심장·폐·혈액연구원(NHLBI)의 고혈압 가이드라인 JNC 7이 발표된 지 10년이 됐다. 이제까지 JNC(Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) 가이드라인이 4~5년 주기로 발표된 것을 고려하면 공백이 긴 셈이다. 이에 대해 NHLBI의 Gary H. Gibbsons 원장은"2007년부터 JNC를 비롯 ATP Ⅳ, 심혈관 위험도 평가, 비만, 생활습관 개선에 대한 업데이트 및 보고서 작업을 진행하고 있지만 예정보다 길어졌다"고 설명하며 "각 부분에 대한 새로운 접근방법을 만드는 일이 어렵다"고 강조했다. 현재 JNC 8은 연방기관과 외부 전분가들의 검토(Federal Review, Expert Review)가 진행 중으로 발표되기 까지는 아직 더 시일이 걸릴 것으로 예상되고 있다. 발표 일정은 명확하지 않지만, JNC 8에서 다뤄질 주제에 대해서는 다각도의 논의들이 진행되고 있다. 전문가들은"고혈압은 여전히 상위의 만성질환으로 과체중·비만, 사회고령화로 인해 유병인구는 더 증가할 것"이라면서 업데이트된 치료전략의 필요성을 전제했다.
ACEI·ARB·칼슘채널차단제 초치료 약물 될까

JNC 8에서는 고혈압 초치료에 사용할 수 있는 약물들의 폭이 넓어질 전망이다. 특정 약물에 국한된 전략을 고집하기 보다는 혈압 강하에 더 무게를 둔다는 것이다.

JNC 7에서는 1기 고혈압(수축기 혈압 140~159 mmHg, 이완기 혈압 90~99 mmHg) 환자의 1차 치료제로 티아자이드계열 이뇨제를 사용하고, 안지오텐신 전환효소 억제제(ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(ARB), 베타차단제, 칼슘차단제를 고려할 수 있다고 권고했다.

하지만 ALLHAT 연구(JAMA 2002;288:2981)에서 티아자이드계열 이뇨제인 클로르탈리돈, 칼슘채널차단제인 암로디핀, ACEI인 리시노프릴의 효과를 비교한 결과 치명적인 만성 심질환 및 비치명적인 심근경색 등 1차 종료점에서 차이가 없는 것으로 나타났다.

이에 JNC 8에서는 ACEI, ARB, 칼슘차단제를 이뇨제와 함께 1차 치료제로 선택할 수 있도록 폭이 넓어질 것으로 기대되고 있다.
클로르탈리돈
이와 함께 티아자이드계열 이뇨제의 입지도 그만큼 강화될 것으로 보인다. ALLHAT 연구 2차 종료점인 심부전에서는 클로르탈리돈이 암로디핀, 리시노프릴보다 효과가 좋은 것으로 나타났다.
특히 하이드로클로로티아자이드(HCTZ) 계열 이뇨제 50 mg과 클로르탈리돈 25 mg을 비교한 결과 수축기 혈압이 7.4 mmHg, 12.4 mmHg로 각각 감소해 2배 가까운 효과를 보였다. 또 작용시간과 반감기가 긴 것도 클로르탈리돈에 힘을 실어주고 있다(Hypertension 2004;43:4).
직접 레닌 억제제
직접 레닌 억제제는 추가요법으로 권고될 것으로 전망하고 있다. 레닌 억제제인 알리스키렌은 2007년 미국식품의약국(FDA)에서 150 mg, 300 mg 용량이 단일치료 혹은 추가요법에 승인받은 바 있다.
하지만 2012년 FDA는 ALTITUDE 연구결과를 기반으로 당뇨병 또는 신기능장애 환자에게 ACEI 또는 ARB와의 병용전략에 대해 경고문을 발표했다.

ALTITUDE 연구에서는 신기능장애가 있는 제2형 당뇨병 환자에게 ACEI 또는 ARB와 병용요법을 시행했고, 대조군 대비 비치명적 뇌졸중, 신장합병증, 고칼륨혈증, 저혈압등이 더 많이 나타나 조기 종료됐다.
심부전 환자를 대상으로 한 ASTRONAUT 연구는 2013 미국심장학회(ACC)에서 실패한 것으로 나타났고, ATMOSPHERE, APOLLO 연구는 결과발표를 기다리는 중이다.

베타차단제
베타차단제는 1차 약물에서 입지가 더 약해질 것으로 보인다. 노인 환자를 대상으로 한 MRC Old 연구에서(BMJ 1992;304:405) 위약군과 큰 차이를 보여주지 못했고, MRC Old, ASCOT-BPLA, ELSA, INVEST, LIFE 연구 메타분석 결과(Lancet 2005;366:1545) 타 약물보다 우위를 보여주지 못했다.

특히 2011년에 발표된 영국 NICE 고혈압 가이드라인에서는 "65세 이상 노인 환자에게 비용대비 혜택이 가장 낮은 약물"이라고 명시하고 있고, 항고혈압 치료 알고리듬에서도 "필요 적응증(compelling indication)이 없는 고혈압 환자에게는 5차 치료제로 사용한다"고 말했다.

이와 함께 베타차단제는 ACEI나 ARB에 금기사항이 있는 젊은 환자, 임신 가능성이 있는 사람 등에게 고려할 수 있고, 베타차단제를 기반으로 한 병용요법은 당뇨병 발생 위험도를 고려해 티아자이드계열 이뇨제보다 칼슘채널차단제를 우선하도록 했다.
병용요법
JNC 7에서는 수축기 혈압 160 mmHg 초과나 이완기 혈압 100 mmHg 초과인 2기 고혈압 환자에게는 초치료부터 티아자이드계열 이뇨제 기반 병용요법을 시행하도록 권고하고 있다. 또 유럽고혈압학회(ESH)는 20/10 mmHg 또는 심혈관 고위험군, 미국심장협회(AHA)는 타깃 수치에 상관없이 수축기 혈압 160 mmHg 이상 또는 이완기 혈압 100 mmHg일 때, 미국국립신장재단(NKF)은 만성 신질환과 심혈관질환 위험도에 따라 수축기 혈압이 타깃 수치보다 20 mmHg 이상일 때 병용요법을 시행하도록 했다.

이미 약물의 증량보다 병용요법의 혈압강하 효과가 뚜렷하다는 근거는 제시된 가운데(Am J. Med 2009;122:290) JNC 8에서는 더 효과가 좋은 병용요법에 관련된 내용이 포함될 것으로 전망된다.

미국고혈압학회(ASH)는 2010년 이에 대한 내용을 발표한 바 있다(J. am Soc Hypertension 2010;4:42). ASH는 효과가 좋은 병용요법으로 ACEI+이뇨제, ARB+이뇨제, ACEI+칼슘채널차단제, ARB+칼슘채널차단제를 꼽았고, 수용가능한 전략으로는 베타차단제+이뇨제, 칼슘채널차단제(디하이드로피리딘)+베타차단제, 칼슘채널차단제+이뇨제, 레닌억제제+이뇨제, 레닌억제제+ARB, 티아자이드계열 이뇨제+칼륨제한(potassoum-sparing)이뇨제 전략을 제시했다.

효과가 떨어지는 병용요법으로는 ACEI+ARB, ACEI+베타차단제, ARB+베타차단제, 칼슘채널차단제(비디하이드로피리딘)+베타차단제, 중추신경 작용제+베타차단제를 꼽았다 .ACEI+ARB 병용은 실신, 저혈압, 신질환 위험도를 높이고, ACEI 또는 ARB+베타차단제는 혈압강하 효과가 떨어지기 때문에 수축기 심부전이나 심근경색 후 환자에게 투여한다고 설명했다. 칼슘채널차단제(비-디하이드로피리딘)+베타차단제, 중추신경작용제+베타차단제 전략은 서맥 위험도를 높이는 것으로 나타나고 있다.

한편 필요 적응증도 ACCF·AHA 권고사항에서 추가된 내용들이 있어 JNC 8에 반영될 가능성도 언급되고 있다.

고령·당뇨병·만성신질환 '맞춤기준' 에 기대
- 전체 고혈압 관리 기준 140/90 mmHg 유지…환자군별 수치는 완화될 듯
JNC 7 발표 이후 고혈압 관리전략에 영향을 줄 수 있는 많은 연구들이 발표됐고, 관련 학회들은 이에 대한 가이드라인 업데이트 및 성명서를 발표해 왔다. JNC 8에서는 그간 제시된 근거들이 충실히 반영될 것으로 기대되고 있다. 전반적인 고혈압 관리 기준은 140/90 mmHg 으로 유지될 것으로 보이지만, 당뇨병·고령·만성 신질환 세부 환자군별 치료전략에는 변화가 있을 것으로 전망되고 있다.
당뇨병 환자
당뇨병 환자의 혈압 기준은 JNC 7에서 수축기 혈압 130 mmHg 미만, 이완기 혈압 80 mmHg 미만으로 권고하고 있다.

JNC 8에서는 이 수치가 완화될 전망이다. 당뇨병 환자에 대한 수축기 혈압 관리를 통한 혜택은 UKPDS 연구(BMJ. 1998;317:703)부터 입증돼 왔다. 연구에서는 144 mmHg 이하로 수축기 혈압을 조절한 환자들이 154 mmHg 이하 조절군보다 뇌졸중 발생률, 모든 당뇨병 종료점, 당뇨병 사망률, 미세혈관 합병증 등의 예후가 좋았다.
이와 함께 SHEP, Syst-EUR, HOT, UKPDS 연구들 분석한 연구에서도 수축기 혈압을 각각 143, 153, 142, 144 mmHg로 강하게 관리한 결과 심혈관 사건이 적게는 22%, 많게는 69%까지 감소된 것으로 나타났다

수축기 혈압을 135 mmHg로 관리한 ADVANCE 연구에서는 사망률이 14% 감소했다는 결과도 나타났다(Lancet 2007;370:829). 문제는 얼마나 낮추는가다.

ACCORD 연구(NEJM 2010;362:1575)에서는 수축기 혈압을 120 mmHg대로 조절한 공격적 관리군과 130~140 mmHg로 조절한 표준 조절군을 비교했을 때 비치명적 뇌졸중, 비치명적 심근경색, 심혈관 사망 등 1차 종료점에서 혜택은 없었다. 2차 종료점인 전체 뇌졸중에서는 혜택을 보였지만 유해사건은 더 많았다.

이완기 혈압의 근거는 HOT 연구(Lancet 1998;351:1755)로, 이완기 혈압을 90 mmHg 이하, 85 mmHg 이하, 80 mmHg 이하로 분류해 주요 심혈관 사건, 심근경색, 뇌졸중, 심혈관 사망, 모든 원인으로 인한 사망에서의 차이를 비교했다.

전체 결과에서는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 못했지만, 당뇨병 환자가 포함된 고위험군 하위분석에서는 이완기 혈압 80 mmHg 조절군의 주요 심혈관사건이 감소된 것으로 나타났다.

이런 근거들을 기반으로 미국당뇨병학회(ADA)는 지난해 가이드라인에서 대부분의 당뇨병 환자들의 타깃 수축기 혈압은 130 mmHg(권고등급 C), 이완기 혈압은 80 mmHg(권고등급 B)로 제시했다.

그리고 환자특성과 약물에의 반응을 평가해 타깃 수축기 혈압이 변동될 수 있다(권고사항 B)며 JNC 7과 동등한 수치로 권고한 바 있다.

하지만 2013년 ADA 가이드라인에서는 수축기 혈압 기준을 140 mmHg로 상향 조정했다(권고등급 B). 기존의 130 mmHg에 대한 근거는 무작위 대조군 임상이 아닌 관찰연구로 혜택이 명확하지 않다는 것으로, ADA는 "ACCORD 연구와 다른 임상연구의 메타분석 결과에서 130 mmHg 미만 조절군에서는 뇌졸중 외 유의한 혜택이 없었던 반면 저혈압 등 여타 부작용 위험도는 증가했다"고 설명했다.

전문가들인 수축기 혈압 기준을 완화시킨 ADA의 권고사항이 JNC 8에도 영향을 미칠 것으로 전망했다.
고령환자
고령환자의 혈압기준에도 변화가 있을 것으로 예상되고 있다. 수축기 혈압 기준이 완화되는 방향이다. 미국심장학회재단(ACCF)와 미국심장협회(AHA)가 2011년에 발표한 전문가 합의 성명서가 이를 단적으로 보여주고 있다.

ACCF·AHA는 "80세 미만의 노인환자들의 수축기 혈압은 140 mmHg 미만으로 조절하되, 80세 이상의 환자들에서는 타깃 140~145 mmHg를 목적으로 150 mmHg 미만도 수용할 수 있다"고 밝히고 있다(J Am Coll Cardiol. 2011;57:2037). 특히 HYVET 연구(NEJM 2008;358:1887-1898)는 ACCF·AHA 성명서의 근거가 되고 있다. 연구에서는 80세 이상 노인 고혈압 환자 3845명을 대상으로 타깃 혈압을 150/80 mmHg로 설정했을 때의 혜택을 평가했다.

1차적으로는 이뇨제인 인다파마이드를 투여했고, 필요한 경우 ACE 억제제인 페린도프릴을 추가적으로 투여했다. 2년째 평가에서 조절군은 위약군에 비해 15/6 mmHg 낮았다. 또 뇌졸중 30%, 심혈관 사망 23%, 심부전 64%, 사망률 21%를 감소시킨 것으로 나타났고, 중증 부작용은 위약군이 비해 유의하게 낮았다. 또 VALISH 연구(Hypertension. 2010;56:182)에서도 150 mmHg 미만 조절전략이 노인환자의 심혈관 사건 감소에 충분한 효과를 보인 것으로 나타났다.

이와 함께 SHEP, Syst-Eur 연구에서는 연구기간 내 고령 환자들의 평균 혈압이 각각 143/68 mmHg, 151/79 mmHg로 나타났고 종료점에서 유의한 혜택을 보였다.
만성신질환 환자
만성 신질환자에 대한 타깃 혈압은 JNC 7에서 제시된 기준이 명확한 혜택을 보여주지 못하고 있다는 점이 변수가 될 것으로 보고 있다. AASK(African American Study of Kidney Disease and Hypertension) 연구(NEJM. 2010;363:918)에서는 흑인들을 대상으로 공격적인 혈압 조절 전략의 신질환 예후 및 사망에의 영향을 평가했지만 표준 치료군 대비 차이를보여주지 못했다.

지난해 미국일차의료학회 연례학술대회에서'JNC 8 전망'을 주제로 발표한 사우스캐롤라이나의대 Jan Basile 교수는"AASK 연구를 비롯한 기존 연구들에서는 130/80 mmHg로 조절하는 전략이 40 mmHg 미만 조절전략보다 혜택을 준다는 근거가 명확하지 않다"고 말했다.

그는"단백뇨가 1일 300~1000 mg인 환자에서는 공격적인 혈압관리가 혜택을 줄 수 있다"고 여지를 뒀지만,"타깃 혈압을 낮출 때 환자 개개인의 위험대비 혜택을 평가해야 하고, 유해반응과 저혈압 발생에 대한 주의도 필요하다"고 당부했다.

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