"기존에 보고된 것보다 혜택 더 클 수도"
신규 항혈소판제 티카그렐러의 심혈관사건 예방효과를 검증한 PLATO 연구에 대한 하위분석 결과가 계속 축적되고 있다. 이를 통해 실질적인 임상적용의 팁(tip)이 구체적으로 제시됨에 따라, 티카그렐러 적용범위에 대한 논의도 한층 힘을 받고 있다.
▲전체 심혈관·허혈사건
가장 최근에는 티카그렐러의 전체 심혈관사건 예방효과를 들여다 본 PLATO 하위분석 결과가 Ciarculation 온라인판(2012.12.31)에 공식 게재돼 주목받고 있다. 지난해 미국심장학회(ACC) 연례 학술대회에서 발표된 내용으로, 티카그렐러가 클로피도그렐과 비교해 급성관상동맥증후군(ACS) 후 심혈관사건 및 허혈사건의 첫 발생과 재발을 얼마나 줄여주는지에 대해 추가적으로 분석한 결과다.
지난 2009년 발표된 PLATO 연구(NEJM 2009;361:1045-1057)는 ACS 환자에서 신규 항혈소판제 티카그렐러가 클로피도그렐에 비해 주요 심혈관사건 복합빈도(심혈관 원인의 사망·심근경색증·뇌졸중)를 16% 더 줄여주는 것으로 보고됐다(9.8% 대 11.7%, P<0.001). 주요출혈 빈도는 11.6% 대 11.2%로 양 그룹 사이에 유의한 차이가 없었다(P=0.43).
한편, PLATO 연구의 통계분석은 ACS 후 심혈관사건의 첫 발생에 초점이 맞춰져 있었다. 미국 하버드의대 브리검여성병원의 Payal Kohli 교수팀은 이번 하위분석에서 ACS 후 심혈관사건의 첫 발생과 함께, 이어지는 재발까지 포함시켜 전체 심혈관사건의 복합빈도를 비교했다. 더 나아가 심혈관사건과 더불어 응급 혈관재형성술·재발성 허혈·일과성뇌허혈발작·동맥혈전사건 등의 여타 허혈사건으로까지 종료점 인자의 범위를 확대해 분석했다.
결과는 첫 발생과 재발을 포함하는 전체 심혈관사건의 복합빈도에서 티카그렐러군의 상대위험도가 클로피도그렐군과 비교해 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 티카그렐러군의 전체 심혈관사건 복합빈도는 1057명으로 클로피도그렐군의 1225명에 비해 상대위험도가 14% 낮았다(P=0.03). 재발빈도만 보면 189명 대 205명으로 티카그렐러군의 수치가 낮았지만 통계적으로 유의한 수치는 아니었다(P=0.40).
심혈관사건과 여타 허혈사건을 포함한 전체 혈관사건 복합빈도에서 티카그렐러의 재발예방 효과는 더욱 뚜렸했다. 전체 혈관사건의 빈도는 2030명 대 2290명으로 티카그렐러군의 상대위험도가 12% 유의하게 낮았다(P<0.001). 첫 발생에 이어지는 재발빈도만 볼 경우에도 740명 대 834명으로 티카그렐러와 클로피도그렐군 사이에 통계적으로 의미 있는 차이가 있었다(P=0.01).
연구를 주도한 Kohli 교수는 "이번 분석을 통해 클로피도그렐 대비 티카그렐러의 절대적 헤택(absolute benefits)이 이전에 보고된 것보다 크다는 것을 입증할 수 있었다"고 밝혔다.
연구의 공동 책임자인 하버드의대의 Christopher P. Cannon 교수 역시 "일반적으로 기존 연구들이 혈관사건의 첫 발생만을 비교·측정했는데, 이번 연구에서 전체 혈관사건의 첫 발생과 재발이 모두 감소한 것이 확인돼 티카그렐러를 통해 더 많은 예방효과를 거둘 수 있다는 것이 시사됐다"고 의미를 설명했다.
Kohli 교수는 또 "이번 연구결과는 티카그렐러 치료 환자에서 심혈관사건이 발생했을 경우, 해당 약제로 계속 치료하는 것이 안전하고 효과적이라는 것을 의미한다"고 메세지를 전했다.
▲침습·비침습적 치료 환자
티카그렐러는 이외에도 2009년 발표 이후 여러 하위분석 결과들을 보고했다. 스웨덴 웁살라대학의 Stefan K James 교수팀은 BMJ 2011;342:d3527에 비침습 치료를 받는 ACS 환자를 대상으로 한 PLATO 연구의 하위분석 결과를 발표, "비침습적 치료전략이 계획된 환자들에서 티카그렐러와 클로피도그렐을 비교한 결과, 티카그렐러가 출혈위험은 늘리지 않은 상태에서 보다 우수한 심혈관사건 개선효과를 보였다"고 밝혔다.
이 하위분석은 애초에 약물 위주의 비침습적 치료가 계획됐던 환자들을 따로 모아 비교한 결과다. 하위그룹 환자수는 1만8624명 가운데 5216명으로 전체의 28%에 해당했다. 분석결과는 PLATO 본 연구와 일치하는 양상이었다. 티카그렐러군의 주요 심혈관사건 상대위험도가 대조군에 비해 15% 유의하게 감소했다(P=0.04). 주요출혈 위험은 양 그룹에서 통계적으로 의미있는 차이가 드러나지 않았다(11.9% 대 10.3%, P=0.08).
이에 앞서 2010년에는 침습적 치료를 받은 환자들만을 별도로 분류한 PLATO 하위분석 결과가 Lancet 2010;375:283-293에 발표됐다. 총 1만8624명의 환자들 가운데 배정시점에서 침습적 치료가 계획된 경우는 1만3408명으로 72%에 달했다.
이들 환자에서 티카그렐러와 클로피도그렐을 비교한 결과, 주요 심혈관사건 복합빈도가 9.0% 대 10.7%로 본래의 PLATO 연구와 같은 양상이 도출됐다. 클로피도그렐 대비 티카그렐러군의 상대위험도가 16% 감소했다(P=0.0025). 주요출혈 위험 역시 11·6% 대 11·5%로 두 그룹 간에 유의한 차이가 없었다(P=0·8803). 유럽과 북미의 ASC 가이드라인은 이와 같은 연구결과에 근거해 침습 또는 비침습 치료전략에 관계없이 심혈관사건 예방전략으로 티카그렐러를 권고하고 있다.
▲PLATO CABG
PLATO 연구의 대상환자 가운데 관상동맥우회로술(CABG) 시술자들을 하위그룹으로 삼아 심혈관사건 아웃컴을 비교한 PLATO PLATELET 연구도 JACC 2011;57:672-684에 발표돼 주목을 받았다. 총 1261명의 하위그룹 데이터를 분석한 결과는 심혈관사건 복합빈도가 10.6%(티카그렐러) 대 13.1%(클로피도그렐)로 티카그렐러군의 상대위험도가 16% 낮았으나 통계적으로 유의한 차이는 아니었다(P=0.29). 연구팀은 이러한 결과가 1261명이라는 소규모 샘플 사이즈에서 기인한 것으로 추정했다.
한편, 전체 사망률은 양 그룹이 4.7% 대 9.7%로 티카그렐러군이 2배 이상 낮은 수치를 나타냈다(P<0.01). 심혈관 원인의 사망 역시 4.1% 대 7.9%로 티카그렐러군의 상대위험도가 크게 감소했으며(P<0.01), CABG와 연관된 주요출혈은 두 그룹 사이에 유의한 차이가 없었다.
▲PLATO PLATELET
PLATO 연구의 하위그룹을 대상으로 티카그렐러와 클로피도그렐의 항혈소판 효과를 비교·분석한 PLATO PLATELET 연구도 JACC 2010;56:1456-1462에 발표됐다. PLATO 연구는 티카그렐러(180 mg 부하용량 이후 1일 2회 90 mg) 또는 클로피도그렐(300~600 mg 부하용량 이후 1일 1회 75 mg)군으로 무작위 배정돼 치료·관찰이 진행됐다.
이 과정에서 69명을 대상으로 유지요법(1일 2회 90 mg, 1일 1회 75 mg)의 항혈소판 효과에 대한 하위연구가 진행됐다. 클로피도그렐 투여경험이 없는 24명을 대상으로 첫 부하용량(180 mg, 300~600 mg)의 효과에 대한 평가도 병행됐다.
유지요법 기간 동안 티카그렐러의 혈소판 응집 억제효과가 클로피도그렐과 비교해 우수한 것으로 나타났다. 혈소판 응집 정도를 나타내는 LTA(Light Transmittance Aggregometry) 수치가 티카그렐러군 28±10%로 클로피도그렐군(44 ± 15%)에 비해 유의하게 낮았다(P<0.001).
VerifyNow 검사결과 역시 티카그렐러 유지요법군의 잔여 혈소판 활성도가 클로피도그렐군에 비해 유의하게 낮은 것으로 확인됐다(P<0.001). 연구팀은 "부하용량 그룹에 대한 분석에서도 티카그렐러의 혈소판 응집 억제효과가 클로피도그렐보다 뛰어났다"고 밝혔다.
이상돈 기자
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