HDL-C 개선 CETP 억제제 신약에 관심 급증
트리답티브는 나이아신 1 g과 라로피프란트 20 mg이 들어간 HDL-C 개선 복합제로 국내에는 지난 2009년에 허가를 받았다. 하지만 장기적으로 심혈관 위험성이 높다는 이유로 지난 1월 15일 전격 퇴출됐다.
근거는 HPS2-THRIVE 연구다. 이 연구에서 트리답티브는 심장마비, 뇌졸중 등의 중요 혈관 질환의 발생 위험이 다른 스타틴 대비 유의하게 높았다. 게다가 출혈, 근육쇠약, 감염 및 당뇨 등의 유해사례도 타 더 많았다.
결국 유럽당국은 위해성이 유익성을 상회한다는 판단에 따라 판매를 철수했고, 이어 식약청도 판매중지 및 자발적 회수를 권고하면서 나이아신 복합제는 역사 속으로 사라지게 됐다.
나이아신 복합제의 유용성 논란은 이번만이 아니다. 지난 2011년 미국심장협회(AHA)는 AIM-HIGH 연구를 발표해 주목을 끌었는데 역시 실패로 끝났다.
이 연구는 심바스타틴 40~80mg과 에제티마이브로 치료를 받고 있는 환자들에게 서방형 나이아신 제제(1500~2000mg)와 위약을 투여하고 심혈관 위험 발생률을 본 것으로 스타틴 나이아신 병용요법과 위약 간에서 심혈관 발생률의 차이가 나지 않는 것으로 결론나 3년 만에 종료됐다.
세부적으로 관상동맥증후군으로 인한 사망은 1.5%와 1.2%였고, 비치명적 심근경색도 4.7%와 5.4%로 나타났다. 또 급성관상동맥으로 인한 입원률도 4.0%와 3.7%였고 증상 발현성 관상동맥 또는 뇌혈관 재관류술도 5.1%와 4.7%로 비슷했다.
이처럼 나이아신 병용요법이 심혈관 위험을 낮추지 못하는 것으로 나오면서 사실상 나이아신 요법은 설자리를 잃은 상태다.
반면 CETP 계열 신약에 대한 기대감은 갈수록 커지고 있다. CETP 억제제는 나이아신 복합제는 아니지만 주로 HDL-C를 개선시켜주는 약물이라는 점에서 나이아신 제제와 역할은 같다.
현재까지 개발된 제제는 톨세트라핍(화이자), 아나세트라핍(머크), 달세트라핍(로슈), 에바세트라핍(릴리) 등 4개 성분이다. 하지만 이 제제 역시도 개발 과정이 순탄치 않다.
이미 톨세트라핍은 개발 과정에서 사망 문제로 중도 탈락했고 달세트라핍도 dla-OUTCOMES 이라는 대규모 연구가 중간연구에서 실패하면서 사실상 기대가 사라진 상태다.
달세트라핍은 HDL-C를 30% 이상 상승시켜주기만 궁극적인 심혈관사건은 위약과 유의한 차이가 없는 것으로 나왔다. 이 연구는 지난 2012년 미국AHA에서 대대적으로 발표되면서 주목을 받았다.
이에 따라 CETP 억제제의 운명은 남은 아나세트라핍과 에바세트라핍의 연구에 따라 결정될 전망이다. 다행히 두 약물에 대한 임상은 긍정적인 것으로 전해지고 있다.
2010년 AHA에서 발표된 DEFINE 연구에 따르면 아나세트라핍은 LDL-C를 위약대비 38.2% 낮추고 HDL-C는 138.1% 상승시킨다. 부작용도 차이가 없었다. 현재 심혈관사건 감소효과를 검증키 위한 REVEAL 연구가 진행 중이다.
또 에바세트라핍도 2011년 AHA회에서 탁월한 HDL-C 상승효과를 보고하며 CETP 억제제 계열의 다크호스로 떠올랐다. 현재 심혈관사건 감소효과를 검증하는 ACCELERATE 연구가 진행 중이다.
박상준 기자
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