다비가트란, 리바록사반, 아픽사반으로 대변되는 신규 경구 항응고제들의 간접비교 결과들이 연이어 발표되고 있다. 3개 약제의 1 대 1 직접비교가 힘든 상황에서 기존에 발표된 연구 데이터를 기반으로 효과와 안전성을 간접비교하는 방식이다.
이들 신규 항응고제는 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 와파린 대비 유효성을 입증한 RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE 연구를 통해 기존의 치료를 대체할 수 있는 새로운 항혈전요법으로 기대를 모아왔다. 하지만, 각각의 혜택을 직접비교하는 임상연구는 여러 제약으로 인해 요원한 상황.
이들 신약의 상대적인 유효성과 안전성을 확인하기 위해서는 각각의 약제를 1 대 1로 직접비교하는 무작위·대조군 임상연구가 필요하지만, 대규모 환자와 장기적인 치료·관찰을 요하는 만큼 간접비교가 하나의 대안이 될 수 있다.
▲AF 환자에서 신규 항응고제의 뇌졸중 예방 간접비교 - JACC 2012;60:738-746
영국 버밍험대학의 Gregory YH Lip 교수팀은 지난 8월 미국심장학회(ACC) 저널 JACC에 '심방세동 환자의 뇌졸중 예방에 있어 신규 항응고제의 간접비교'에 관한 연구결과를 발표했다. RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE 연구에서 각각의 약제가 와파린과 비교해 뇌졸중 위험을 얼마나 줄였나를 비교·평가한 것이다.
결과는 "다비가트란, 아픽사반, 리바록사반의 효능(efficacy)에 큰 차이를 확인할 수 없었다"는 쪽으로 귀결됐다. 다만 다비가트란 150mg의 뇌졸중·색전증 예방효과가 리바록사반보다 우수했고, 주요출혈 위험은 다비가트란 110mg과 아픽사반이 상대적으로 유의하게 낮았다.
뇌졸중·전신색전증 예방효과
- 다비가트란 150 mg > 리바록사반
- 다비가트란 110 mg = 리바록사반
- 다비가트란 150 mg = 아픽사반
- 다비가트란 110 mg = 아픽사반
- 아픽사반 = 리바록사반
주요출혈 위험
- 다비가트란 150 mg = 리바록사반
- 다비가트란 110 mg < 리바록사반
- 다비가트란 150 mg > 아픽사반
- 다비가트란 110 mg = 아픽사반
- 아픽사반 < 리바록사반
▲AF 환자에서 신규 항응고제의 뇌졸중 일·이차예방 효과 - BMJ 2012;345:e7097
Lip 교수팀은 지난 11월 5일자 BMJ 온라인판에 또 다른 신규 항응고제 간접비교 결과를 발표했다. 연구의 목적은 간접비교의 한계를 조금이라도 더 극복하기 위함이었다. 각 항응고제의 뇌졸중 이차예방 효과에 초점을 맞춘 것도 이 때문이다.
Lip 교수는 "하나의 연구에 참여한 전체 환자군 데이터를 다른 연구와 비교하는 것은 환자특성의 이질성으로 인해 결론이 제한적일수밖에 없다"고 밝혔다. ROCKET AF (리바록사반) 환자들의 뇌졸중 위험도가 RE-LY (다비가트란 110, 150 mg)나 ARISTOTLE 환자들에 비해 높았다는 점이 대표적인 예다.
Lip 교수는 "간접비교시 연구들 간에 환자특성의 이질성을 줄이는 전략으로 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반의 뇌졸중 이차예방 데이터를 분석하는 것이 대안이 될 수 있다"고 밝혔다. 뇌졸중 병력이 있는 하위그룹 환자들의 데이터에 기반할 경우 환자특성의 동질성을 어느 정도 확보할 수 있다는 설명이다.
▲뇌졸중 병력 하위그룹에서 동질성 확보
연구팀은 "실제로 3개 임상연구에서 뇌졸중 병력이 있는 이차예방 하위그룹 환자들을 분석한 결과, 연령·성별 등을 비롯해 전체적으로 비슷한 특성을 확인할 수 있었다"고 말했다. 당뇨병(23~26%), 고혈압(77~85%), 비타민K길항제 사용력(56~61%) 등 CHADS2 스코어에 따른 환자들의 뇌졸중 위험도 역시 전반적으로 비슷한 수준이었다.
▲이차예방 효과와 안전성
결과는 다비가트란(110, 150 mg)과 아픽사반을 비교했을 경우 뇌졸중·전신색전증, 전체 사망률, 심혈관 원인 사망, 주요출혈, 두개내출혈 등에서 둘 사이에 통계적으로 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다. 다만, 아픽사반의 심근경색증 위험이 다비가트란 150 mg과 비교해 61% 유의하게 낮았다(95% CI 0.16-0.95).
다비가트란 110 mg은 리바록사반과 비교해 출혈성 뇌졸중(hazard ratio 0.15, 95% CI 0.03-0.66), 심혈관 원인 사망(0.64, 0.42-0.99), 주요출혈(0.68, 0.47-0.99), 두개내출혈(0.27, 0.10-0.73) 등의 위험이 유의하게 낮았다. 다비가트란 150 mg과 리바록사반은 거의 모든 유효성·안전성 종료점에서 차이가 없는 것으로 보고됐다.
반면, 두개내·위장관 출혈을 제외한 여타 부위의 출혈은 신뢰구간이 넓은 상태에서 다비가트란 150 mg의 위험도가 리바록사반에 비해 2.56배 높았다(95% CI 1.12-5.88). 아픽사반과 리바록사반은 뇌졸중과 주요출혈을 비롯한 모든 유효성 및 안전성 평가기준에서 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.
뇌졸중·전신색전증 예방효과
- 다비가트란 150 mg = 리바록사반
- 다비가트란 110 mg = 리바록사반
- 다비가트란 150 mg = 아픽사반
- 다비가트란 110 mg = 아픽사반
- 아픽사반 = 리바록사반
주요출혈 위험
- 다비가트란 150 mg = 리바록사반
- 다비가트란 110 mg < 리바록사반
- 다비가트란 150 mg = 아픽사반
- 다비가트란 110 mg = 아픽사반
- 아픽사반 = 리바록사반
▲일차예방 효과와 안전성
뇌졸중 일차예방 효과와 안전성을 비교했을 경우에는 다비가트란 110 mg과 아픽사반이 모든 종료점에서 차이를 보이지 않은 가운데, 아픽사반군에서 장애를 야기하거나 치명적인 뇌졸중 위험이 유의하게 낮은 것으로 분석됐다(hazard ratio 0.59, 95% CI 0.36-0.97).
다비가트란 150 mg과 아픽사반의 비교시에는 아픽사반의 뇌졸중 위험이 1.45배(hazard ratio 1.45, 95% CI 1.01-2.08) 높은 가운데 주요출혈(0.75, 0.60-0.94), 위장관출혈(0.61, 0.42-0.89), 여타 부위의 출혈(0.74, 0.58-0.94) 위험은 유의하게 낮았다.
다비가트란 110 mg은 리바록사반과 비교해 장애를 야기하거나 치명적인 뇌졸중, 심근경색증 위험이 각각 1.74배(95% CI 1.04-2.93), 1.73배(1.09-2.75) 높은 반면 주요출혈 위험은 22%(0.60-0.98) 유의하게 낮았다. 다비가트란 150 mg과 리바록사반은 모든 종료점에서 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 한편, 아픽사반은 리바록사반과 비교해 주요출혈 위험이 39%(hazard ratio 0.61, 95% CI o.48-0.78) 유의하게 낮았다.
뇌졸중·전신색전증 예방효과
- 다비가트란 150 mg = 리바록사반
- 다비가트란 110 mg = 리바록사반
- 다비가트란 150 mg = 아픽사반
- 다비가트란 110 mg = 아픽사반
- 아픽사반 = 리바록사반
주요출혈 위험
- 다비가트란 150 mg = 리바록사반
- 다비가트란 110 mg < 리바록사반
- 다비가트란 150 mg > 아픽사반
- 다비가트란 110 mg = 아픽사반
- 아픽사반 < 리바록사반
이상돈 기자
sdlee@monews.co.kr