2012 AHA 하이라이트

1. 2012 AHA, '맞춤치료 실제 접근전략'에 초점

2. 스타틴 안전성, 지질 프로파일 개선전략

3. 스타틴 관련 포스터연구 하이라이트

4. 스타틴 위험도 해결전략에 머리 맞대

5. 항응고제 신약처방, 출혈과 신장에의 영향 감안해야

6. ACS 대상 항혈전신약, 위험대비 혜택에 초점

7. JNC8, ATP4, 2013년 2월 발표 전망



항혈전 신약과 관련해서는 각각의 연구들을 통해 심혈관 혜택 효과를 제시하고 있지만, 그만큼 위험도 부담이 있다는 점이 강조됐다. PLATO 연구와 ATLAS-ACS TIMI 51 연구에서는 대조군 대비 심혈관 사망, 심근경색증, 뇌졸중 등 1차 종료점 위험도가 각각 16%, 15% 감소됐고 스텐트 혈전증도 25%, 27% 줄었다.

안전성 관련 문제도 부각됐다. 클로피도그렐은 CYP2C19 유전자에서의 효과 감소에 대한 블랙박스 경고가 붙었지만, 프라수그렐은 출혈과 뇌졸중 및 일과성 허혈발작에, 티카그렐러는 출혈과 아스피린 100 mg에 대해 경고가 있다. 또 프라수그렐은 75세 이상, 60 kg 미만 환자에서의 사용에, 티카그렐러는 호흡곤란에 대한 경고가 있다.

세션에서 AHA 학술프로그램 Elliot Antman 위원장은 "혈관에 접근하는 경로, 1차 약물의 선택, 장기간 치료에서 맞춤 치료전략과 치료기간에 대한 답이 필요하다"고 말했다.

그는 "현재 맞춤치료 전략을 위해 혈소판 기능검사, 유전자 검사가 방법론으로 제시되고 있고, 혈소판 기능검사에 대해서는 RECLOSE-2, GRAVITAS, TRIGGER-PCI, ARCTIC 시리즈 연구들이 진행 중이며, 유전자 검사에서는 Rapid Gene, PAPI-2 연구가 가능성을 보이고 있다"고 설명했다.

특히 ARCTIC 연구의 시리즈로 진행되고 있는 ANTARCTIC 연구에서는 PCI를 받은 ACS 환자 중 75세 이상인 이들을 대상으로 프라수그렐 5 mg군과 혈소판 기능검사 결과에 따라 용량을 맞춘 군을 비교할 계획이어서 관심이 모이고 있다.

한편 Antman 위원장은 "경구용 항응고제를 주제로 WOEST, ISAR Triple, MUSICA-2 등의 연구가 진행되고 있지만, 이들 연구의 대상환자수가 각각 496명, 600명, 300명으로 소규모"라고 지적하며, "RCT를 진행하기 위한 환자군 모집이 점차 힘들어지는 가운데 전자의료기록을 통한 무작위 연구(Embed Randomization in Electronic Med. Record)가 대안이 될 수 있을 것"이라고 말했다.

혈소판 기능 검사 혜택 아직 못 찾아…실패한 연구 잇따라 발표

항혈전제들의 위험대비 혜택이 다양한 가운데 맞춤치료의 갈래로 혈소판 기능검사가 제시됐지만, AHA LBCT에서 발표된 연구들은 실패를 보였다. 하지만 연구진들은 결과에 실망하기 보다 혈소판 기능검사에 관련된 추가적인 자료를 얻었다는 점에도 의미를 두며 가능성을 배제하지 않았다. 특히 우리나라의 경우 서양인들보다 혈소판 반응수치(PRU) 값이 높아 서양에서 제시하고 있는 기준보다 높지만, 심혈관 사건은 되려 낮게 나타나고 있어 동서양간 차이에 대한 연구도 필요하다.

"심혈관 예후에 영향 못줘"
- ARCTIC 연구

ARCTIC 연구에서는 약물용출 스텐트(DES) 후 기존 치료군과 혈소판 기능검사에 따른 약물맞춤 전략을 비교했다. 하지만 2차 안전성 종료점에서 영향을 줬을 뿐 1차 종료점인 심혈관 예후에는 영향을 주지 못했다.

ARCTIC 연구는 혈소판 반응검사 전략과 기존 치료전략 간 우위성을 평가한 무작위 연구다. 40개 센터 2500여명의 DES 시술을 받은 안정형 협심증, 비ST분절상승 급성관상동맥증후군 환자들을 대상으로 했고, 혈소판 반응검사군은 결과에 따라 용량조절과 함께 약물도 선택했다.

혈소판 기능검사는 VeryfyNowTMP2y12/Aspirin을 사용, DES 시술 전과 퇴원 후 외래 유지요법 시 평가했다. 클로피도그렐 고반응도는 PRU 235 이상, 억제도 15% 미만으로 설정했다. 고아스피린반응군은 ARU 550 이상이었다.

혈소판반응도가 높은 이들에게 고용량의 아스피린, 클로피도그렐, 아스피린+클로피도그렐, 프라수그렐, SPⅡbⅡa 억제제를 투여했다.

혈소판 기능검사 14일 후 클로피도그렐 고반응군 중 43%가 용량을 늘렸고, 17%가 프라수그렐로 전환했다. 아스피린군에서는 46%가 정맥투여용 아스피린 500 mg으로 증량했다.

하지만 1년 동안 모든 원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 스텐트 혈전증, 긴급 재관류술, 비치명적 뇌졸중 등 1차 종료점에서는 혈소판 반응검사군의 위험도가 13% 높았다.

스텐트 혈전증, 긴급 재관류술 등 2차 종료점에서도 동등하게 나타났다. 단 안전성 종료점에서만 양호한 반응을 보였다(주요출혈 30%, 비주요출혈 43%, 전체출혈 31% 감소).



"PRU·HPR 허혈성 사건 발생률과 무관"
- TRILOGY-ACS 연구

TRILOGY-ACS 혈소판 기능 하위분석 연구에서 혈소판 반응도(PRU)와 고혈소판반응수치(HPR)가 허혈성 사건 발생률과 독립적인 연관성이 없는 것으로 나타났다.

TRILOGY-ACS 연구는 불안정협심증 또는 비ST분절상승 심근경색 환자 9326명을 프라수그렐(10 mg 또는 5 mg)+아스피린군과 클로피도그렐(75 mg)+아스피린군으로 무작위로 배분, 효과를 비교한 연구다.

이번 하위분석 연구는 각 환자군의 혈소판 반응도를 평가한 것으로 시간진행 대비 변화를 비교했다. 이를 통해 허혈성 사건 종료점과 혈소판 반응도 간 상관관계를 알아보고자 한 것으로 1, 3, 6, 12, 18, 24개월째 혈소판 반응도를 VerifyNow P2Y12로 측정했다.

75세 미만, 60 kg 이상의 정상환자군에서 프라수그렐 10 mg과 클로피도그렐 75 mg에서는 프라수그렐군의 혈소판 반응도가 점차 찾아지는 것으로 나타났다. 이는 75세 이상군에서 간극은 좁아졌지만 비슷한 양상을 보였고, 75세 미만 60 kg 미만인 환자군에서 프라수그렐 5 mg과 클로피도그렐 75 mg을 비교했을 때도 유사했다.

분석 결과 HPR을 208 초과로 설정했을 때 1차 종료점, 모든 심근경색 사건, 모든 원인으로 인한 사망에서 HPR이 있을 경우 더 높게 나타났다.

문제는 통계적 유의성이었다. 75세 미만 60 kg이하 군에서는 P값이 0.0001 미만으로 유지됐지만, 75세 이상군에서는 18개월째 0.05로 나타난 뒤 계속 높아져 30개월째는 0.51이었다. 75세 미만 60 kg 미만군에서는 24개월째 0.02, 36개월째는 0.95로 나타났다.

이와 함께 연구팀은 샘플크기 분석에서의 메커니즘 부재, 통계적 문제로 인한 혈소판 반응도 평가 부족, 시간 의존성 평가 부족 등을 한계점으로 지적, 연관성 입증에 실패했다고 정리했다.


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