"와파린 대체역할 지지···그 이상도 기대"
다비가트란, 리바록사반, 아픽사반으로 대변되는 신규 경구항응고제군의 유효성과 안전성에 대한 신뢰도가 계속 쌓여가고 있다. 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에서 와파린의 대체수단으로 기대를 모으고 있는 신약들이다.
이들은 무작위·대조군 임상시험(RCT)에 이어 개별 연구를 한데 모아 종합적으로 통계를 낸 메타분석에서도 와파린 대비 우수한 임상혜택을 드러내면서 대체수단 이상의 역할을 예고하고 있다.
다비가트란, 리바록사반, 아픽사반 등은 RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE 등의 임상연구를 통해 와파린과 비교해 효과가 적어도 대등하거나 우수하다는 것을 입증받았다. 반면 전체 사망률과 심혈관 원인의 사망은 용량이나 통계(분석)방법에 따라 다소 차이를 보여 임상혜택과 관련해 일관된 결론을 도출하기에는 한계가 있었다.
그러나 연이어 발표된 메타분석을 통해 사망위험이 와파린에 비해 유의하게 낮은 것으로 보고됨에 따라 신규 항응응고제군은 또 하나의 진일보된 과학적 근거를 확보하게 됐다.
▲12개 연구에 대한 메타분석
이탈리아 인수브리아대학의 덴탈리(francesco Dentali) 교수팀이 Circulation 10월 15일자 온라인판에 발표한 새로운 연구는 와파린 대비 신규 항응고제들의 사망위험 감소효과를 보고자 심방세동 환자에서 두 약제그룹을 비교한 2·3상의 RCT를 대상으로 실시된 메타분석 결과다.
연구팀은 다비가트란 관련 3개, 리바록사반 관련 4개, 아픽사반 관련 2개, 에독사반 관련 3개 등 총 12개의 연구들을 대상으로 전체 사망률, 심혈관 원인의 사망률, 뇌졸중 또는 전신 색전증, 허혈성 뇌졸중, 주요출혈과 뇌내출혈, 심근경색증 등의 데이터를 비교·분석했다. 대상환자는 총 5만4875명에 달했다.
▲사망 상대위험도 11% 낮아
분석결과, 전체 사망률은 5.61% 대 6.02%로 신규 항응고제군의 상대위험도가 11% 유의하게 낮았다(relative risk 0.89, 95% CI 0.83-0.96). 심혈관 원인의 사망률 역시 3.45% 대 3.65%로 신규 항응고제군의 상대위험도가 11% 낮아 유의한 차이를 보였다(relative risk 0.89, 95% CI 0.82-0.98).
뇌졸중과 전신 색전증 빈도는 2.40% 대 3.13%로 23% 낮은 상대위험도를 보이며 신규 항응고제군의 우수성이 드러났다(relative risk 0.77, 95% CI 0.70-0.86).
안전성과 관련해서는 신규 항응고제군의 주요출혈 상대위험도가 와파린에 비해 14%(relative risk 0.86, 95% CI 0.72-1.02), 두개내출혈은 54%(relative risk 0.46, 955 CI 0.39-0.56) 낮았다. 덴탈리(francesco Dentali) 교수는 "와파린과 비교해 신규 항응고제의 임상혜택을 확인할 수 있었다"며 "이를 확증하기 위해 추가적인 연구가 필요하다"고 밝혔다.
▲3개 연구에 대한 메타분석
이에 앞서 지난 8월에는 "심방세동 환자에서 신규 경구항응고제 대 와파린의 효과 및 안전성"에 관한 메타분석 결과가 American Journal of Cardiology 2012;11(3):453-460에 발표됐다.
역시 심방세동 환자에서 와파린과 신규 경구항응고제의 유효성 및 안전성을 종합적으로 비교·분석하기 위함이었다. 메타분석은 심방세동 환자에서 신규 경구항응고제와 와파린을 비교한 3개 RCT를 대상으로 했으며, 환자는 총 4만4563명이었다.
▲사망위험 12% 감소
연구들을 종합적으로 분석한 결과, 신규 경구항응고제군에 배정된 환자들의 뇌졸중과 전신 색전증 위험은 와파린군과 비교해 22% 낮아 통계적으로 유의한 차이를 보였다(relative risk 0.78, 95% CI 0.67-0.92). 뇌졸중은 허혈성(relative 0.87, 95% CI 0.77-0.99)과 출혈성(realative risk 0.45, 95% CI 0.31-0.68) 모두 신규 항응고제군이 유의하게 낮은 상대위험도를 나타냈다.
관심을 모았던 신규 항응고제군의 와파린군 대비 전체 사망률 위험은 12%(relative risk 0.88, 95% CI 0.82-0.95), 심혈관 원인의 사망률은 13%(relative risk 0.87, 95% CI 0.77-0.98) 낮아 통계적으로 유의한 차이가 있었다.
한편 안전성과 관련한 두개내출혈 역시 신규 경구항응고제군의 상대위험도가 와파린에 비해 51% 낮아 출혈성 뇌졸중 위험을 상당 부분 의미있게 줄여주는 것으로 나타났다(relative risk 0.49, 95% CI0.36-0.66).
캐나다 맥길대학의 밀러(Corey S. Miller) 교수는 "심방세동 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증 예방에 있어 신규 경구항응고제들의 효과가 와파린보다 우수했다"며 "뇌내출혈의 유의한 감소를 고려할 때 안전성 면에서도 와파린의 대체수단으로서의 역할이 기대된다"고 밝혔다.
* 심방세동 환자의 항혈전요법 관련 권고안
▲2012년 유럽심장학회(ESC)
- 경구항응고요법이 권고된 심방세동 환자에서 INR(international normalized ratio) 표적범위 유지와 모니터링의 어려움, 부작용 위험 등의 이유로 비타민K길항제 조절용량(INR 2-3)의 사용이 어려운 경우에는 직접트롬빈억제제 다비가트란, 또는 직접factorXa억제제 리바록사반과 아픽사반이 권고된다(Class I, Level B).
- 경구항응고요법이 권고된 대부분의 비판막성 심방세동 환자에서는 임상혜택에 근거해 비타민K길항제(INR 2-3)보다는 직접트롬빈억제제 다비가트란, 또는 직접factorXa억제제 리바록사반과 아픽사반이 고려돼야 한다(IIa, A).
▲2012년 미국심장협회(AHA)·뇌졸중협회(ASA)
- 와파린(Class I, Level A), 다비가트란(I, B), 아픽사반(I, B), 리바록사반(IIa, B) 모두 비판막성 심방세동 환자의 뇌졸중 일·이차예방에 사용할 수 있다. 항혈전제의 선택은 위험인자, 비용, 내약성, 환자의 선호도, 잠재적 약물 상호작용 등에 따라 개별화돼야 하며 와파린 사용시의 INR 표적범위를 포함해 여타 임상 특성도 고려돼야 한다.
▲2012년 캐나다심장학회(CCS)
- 모든 심방세동 환자(발작성·지속성·영구성)에게 뇌졸중 위험도(CHADS2 스코어)와 출혈위험(HAS-BLED 스코어)을 측정해 항혈전요법이 시행돼야 한다. 대부분의 환자들에게 경구항응고제 또는 아스피린 치료의 적용을 권고한다. 경구항응고제의 적응증에 해당하는 대부분의 환자들에게 와파린보다는 다비가트란, 리바록사반, 아픽사반 치료의 적용을 제안한다.
이상돈 기자
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