항혈소판제 13년만에 새제품 출시...클로피도그렐 한계 뛰어넘었다 평가

새로운 기전의 항혈소판 제제들이 나오면서 전통의 강호 클로피도그렐 제제가 위협받고 있다.

지금까지 나온 제품들은 에피언트(성분명 프라수그렐)와 브릴린타(성분명 티카그렐러) 두 종이다. 이중 에피언트는 지난 7월 1일부터 급여처방이 이뤄지고 있다.

항혈소판제가 마지막으로 나온 것이 지난 1999년(안플라그)임을 감안하면 대략 13년만의 출시다.

사실 에피언트는 약가협상이 결렬되면서 2년이 늦어졌다. 브릴린타도 당초 예상보다 출시(급여)가 늦어지고 있지만 에피언트의 급여목록 등재를 계기로 조만간 빛을 볼 전망이다. 이런 상황에서 제품을 공급하는 회사들은 "늦어진 만큼 보다 공격적으로 클로피도그렐 시장을 접수하겠다"며 욕심이 대단하다.

어쨌거나 오랜만에 나온만큼 주목을 끌만한 주무기도 갖고 있다. 이들 제품들은 심혈관 예방에 있어서 기존 제제와 비교해 16~19% 정도 효과가 좋다.

특히 클로피도그렐의 한계점인 CYP2C19 변이 유전자 환자에 효과가 잘 듣지 않는 한계를 뛰어 넘었다는 평가다. 그러면서도 혈전제가 갖는 한계인 출혈위험성은 기존 제제와 유사하거나 줄였다. 또 용량도 크게 줄어 환자들의 편의성까지 개선된 약물로 평가받고 있다.

이러한 매력적인 점 때문에 최근 심장내과에서도 관심을 보이고 있다. 가톨릭의대 순환기내과 승기배 교수는 "특정 유전자에 내성인 환자에 제한점이 있는데 앞으로 더욱 효과적인 급성관상동맥증후군 치료가 가능할 것으로 생각한다"고 환영했다.

나아가 연세의대 심장내과 장양수 교수는 나아가 "급성심근경색증의 사망률을 낮출 수 있는 새로운 항혈소판제의 도입을 환영한다"면서 "이를 계기로 국가 전체에서 적용 가능한 급성관상동맥증후군 치료 가이드라인 마련을 위한 통합적 시스템 도입이 필요하다"고 말했다.

이런 가운데 두 제품의 출시 시점이 거의 비슷할 것으로 예상되면서 관심은 자연스럽게 두 제품에 대한 비교로 쏠리고 있다. 어떤 것이 더 효과적이냐는 원초적인 관심은 기본이고 출혈 등 부작용에 이르기까지 세세한 항목 하나하나가 관심 대상이다.

또한 세부적인 심혈관 위험성 요소들에 대한 예방효과에도 우위를 가려보자는 분위기다. 어떤 환자에게 어떤 약을 써야할지에 대한 투약대상 관심도 과히 폭발적이다.


그들의 랜드마크 스터디가 가진 이름처럼 고대 그리스 해신(TRITON)과 천재철학자(PLATO)의 대결이다.

이런 가운데 최근 지난 2010년 "International Journal of Cardiology"에는 두 제품을 비교한 재미있는 연구가 나와 주목을 끈 바 있다. 연구를 한 이탈리아 투린의대의 Giuseppe Biondi-Zoccai 박사는 "두개의 약물의 논문을 비교한 첫 비교 연구"라며 의미를 부여했다.

이 연구에 따르면, 에피언트는 스텐트 혈전증 예방효과가 브릴린타보다 우수했다. 출혈위험에서는 브릴린타가 앞섰다.

이와 관련 미국 시다-시나이 심장 연구소의 Sanjay Kaul 박사는 "직접 비교결과가 아닌 논문상 간접비교는 바이어스가 있을 수 있다"고 문제를 제기하면서 "간접비교가 신뢰성을 얻으려면 모든 기준을 동일하게 맞춰야 한다"고 의견을 제시했다.

이를 의식한 듯 Giuseppe Biondi-Zoccai 박사도 이번 연구결과는 임상의들이 약물을 선택하는 데 있어서 참고로 활용하면 될 것이라고 한발 물러선 바 있다.

이 처럼 두 제품이 한치의 물러설 수 없는 경쟁구도를 연출하자 향후 관심은 어떻게 처방트렌드가 바뀔 것이냐에 쏠리고 있다.

본지는 창간 11주년을 맞아 두 제품에 대한 랜드마크 연구를 비교해보고 최신 논문에서 제시하고 있는 장단점을 살펴보기로 했다.

에피언트, 심혈관 위험 낮추는데 탁월
TRITON 연구서 클로피도그렐 대비 19% 낮춰

에피언트(성분명 프라수그렐)는 혈소판 표면의 아데노신 이인산(ADP) 수용체를 차단하는 방법으로 혈소판의 활성과 응집을 억제하는 경구용 항혈소판제제다. 따라서 기전으로만 보면 경쟁약물인 클로피도그렐(대표 제품명 플라빅스)과 동일하다.

하지만 간대사 과정은 분명한 차이가 있다. 에피언트는 비활성 대사 물질로 전환되는 비율이 거의 적고 한 단계의 산화단계를 거친다. 반면에 클로피도그렐은 85%가 비활성대사 물질로 전환되고 산화과정도 두 단계를 거친다.

산화시간이 길면 활성물질로 전환되는 시간이 길어진다. 즉 효과가 발현되는 시간은 에피언트가 한발 앞선다는 얘기다.게다가 유전적 변이에도 영향을 받지 않는다. 에피언트는 CYP2C19 유전적 변이에 관계없이 일관되게 대사를 하는 반면 플라빅스는 특정 유전자 변이를 갖는 환자에게는 효과를 나타내지 않거나 효과가 적다. 이는 이미 라벨에도 반영돼 있다.

에피언트가 세상에 나올 수 있었던 배경은 "TRITON-TIMI 38" 연구다. 지난 2007년 NEJM에 게재됐다. 이 연구는 경피적관상동맥중재술(PCI)을 앞둔 중등도 이상의 고위험 관상동맥증후군 환자 1만3608명에게 에피언트와 클로피도그렐을 무작위로 주고 1차 종료점으로 "심혈관 사망, 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 등을 포함한 종합적인 심혈관 예방률"을 관찰했다.

15개월 후 에피언트는 클로피도그렐대비 심혈관 위험을 19% 낮추는 것으로 나타났다. 1차 종료점의 구성요소를 세부적으로 관찰하면 "심혈관 사망"과 "비치명적 심근경색"은 각각 11%, 24% 감소효과가 있었다. "비치명적 뇌졸중"은 2%가 증가했다. 이중 통계적 유의성이 있는 항목은 "비치명적 심근경색"으로 에피언트의 1차 종료점을 성공적으로 이끈 주역이라고 할 수 있다.

그밖에 2차 종료점도 대부분 통계적으로 앞섰다. 심혈관원인으로 인한 사망, 비치명적 심근경색, 긴급 재건술 등을 포함한 사망 예방효과가 클로피도그렐보다 17% 앞섰다. 특히 "긴급 재건술 예방률"과 "스텐트 혈전 예방률"은 각각 34%와 52%를 보여 심장내과 전문의들의 눈도장을 찍는데 충분했다.

CYP2C19 유전자 보유군에 따른 심혈관 예방효과도 입증됐다. 지난 2009년 Circulation에는 CYP2C19 유전자 보유군을 대상으로 한 효과가 발표된 바 있는데 에피언트는 유전자에 상관 없이 고른 심혈관 예방효과른 보인 반면 클로피도그렐은 유전자 보유군에서는 그렇지 않은 군에 비해 심혈관 위험도가 53% 가량 증가하는 것으로 나타났다.


그렇다면 안전성은 어떨까? 이번 연구에서 에피언트는 출혈에서 자유롭지는 못하다. Non-CABG와 관련 있는 TIMI 주요 출혈은 클로피도그렐보다 32% 높았고 CABG와 관련된 TIMI 출혈은 무려 4.7배가 높았다.

생명을 위협하는 출혈도 52% 가량 높았으며 전반적으로 TIMI와 관련된 출혈은 31%였다. 모두 통계적으로 유의미한 수치였다.

그러나 이같은 우려는 서브 연구를 보면 다소 위안을 찾을 수 있다. 2009년 Lancet에 게재된, STEMI 환자를 대상으로 한 서브 연구를 보면 심혈관 예방효과는 클로피도그렐 대비 19%의 예방효과를 보이면서도 출혈위험성은 높지 않았다. Non-CABG와 관련된 TIMI주요출혈은 두 군이 동등한 것으로 나왔고 스탠트 혈전증 발생률은 오히려 더 앞섰다.

이보다 앞서 2008년 Lancet에는 스텐트 수술을 한 환자들을 대상으로 한 혈전증 위험도 나와 주목을 끌었는데 베어메탈, 약물용출 등 스텐트 종류에 상관없이 에피언트가 50% 이상 뛰어난 것으로 나왔다.

2008년 Circulation에는 당뇨병이 있는 급성관상동맥증후군 PCI환자를 대상으로 한 연구에서가 실렸는데 여기서도 에피언트의 심혈관 위험은 클로피도그렐대비 30% 낮았으며 TIMI 관련 출혈은 서로 유사한 것으로 나왔다.

특히 인슐린을 사용하는 경우 심혈관 예방효과가 37% 가량 높게 나타났다는 점이 눈길을 끈다. 이처럼 출혈위험성은 존재하지만 대상에 따라 다소 차이를 보이면서 처방에는 큰 무리가 없다는 게 중론이다. 또 이미 기존 제제를 통해 리스크 관리가 가능하다는 이유도 있다.

서울대학교병원 순환기내과 심혈관센터의 김효수 교수는 "치료 옵션이 다양하지 않은 환경에서 환자 개개인의 치료결과를 향상시키는 데 한계가 있었는데 에피언트가 나오면서 치료대안이 확대됐다는 점에서 매우 기쁘다"고 밝혔다.

에피언트는 일과성 허혈 발작이나 뇌졸중 병력이 없고 체중 60 kg 이상, 75세 미만 성인에 한하여 60 mg 부하 용량으로 시작한 후 1일 1회 10 mg으로 계속 투여하는 것을 권장한다. 다만 출혈경향성이 높은 환자인 경우 유지용량으로 1일 1회 5 mg을 투여한다. 이 약을 투여하는 환자들은 매일 아스피린(1일 75-325 mg)도 함께 복용해야 한다.

브릴린타, 효과와 속도 모두 잡아 항혈소판 억제 효과
클로피도그렐보다 4배 빨라..심혈관 위험 16% 감소

에피언트에 이어 조만간 나올 브릴린타(성분명 티카그렐러)는 사이클로펜틸 트리아졸로 피리미딘(CPTPs)이라는 새로운 화학적 계열의 약물이다. 기존의 클로피도그렐과 프라수그렐(에피언트)은 티에노피리딘(thienopyridine)계 항혈전제로 브릴린타와는 화학적 특성이 완전히 다르다.


또한 브릴린타는 아데노신 이인산염(ADP) 수용체에 가역적으로 결합하는 최초의 길항제라고 할 수 있다. 이를 통해 브릴린타는 ADP 매개 수용체인 P2Y12에 직접적으로 작용한다.

약물활성 대사상 차이점은 간대사를 아예 거치지 않는다는 점이다. 클로피도그렐은 간 대사를 두 번 거쳐 활성체로 전환되는 전구약물이다. 에피언트는 한 번 거친다. 이러한 특성으로 브릴린타는 투약 30분 후 항혈소판 작용이 나타난다.

복용 2시간 후에 항혈소판 작용이 나타나는 클로피도그렐과 비교하면 효과가 4배 빨리 나타나는 것이 장점이다.이러한 약력동학 특징을 기반으로 대규모 3상 임상에서도 효과를 입증했다. 랜드마크 스터디는 "PLATO" 연구다.

전세계 1만 8624명의 중중 이상의 관상동맥증후군 환자가 참여했으며, TRITON 연구와 마찬가지로 클로피도그렐과 비교했다. 1차 종료점은 심혈관, 심근경색, 뇌졸중 등을 포함한 총 사망률이었으며 관찰기간은 9개월이다.

프로토콜상 TRITON 연구와 차이점이라고 한다면 클로피도그렐 치료를 받았던 환자가 46% 참여했다는 점(TRITON은 0%)과 PCI와 CABG 환자가 각각 64%와 10% 참여했다는 점이다(TRITON은 각각 99%, 1%).

9개월 후 브릴린타는 클로피도그렐 대비 심혈관 위험을 16% 낮추는 것으로 나타났다. 2차 종료점으로 살펴본 "모든 원인, 심근경색, 뇌졸중 등을 포함한 사망률 감소효과"도 1차 종료점과 같았다. 여기에 심각한 재발성 허혈성 심혈관질환, TIA, 기타 동맥경화증 등으로 인한 모든 원인을 추가한 경우는 12%였다.

그밖에 "심근경색"은 16% 감소, "심혈관 원인으로 인한 사망예방"은 21% 감소효과가 있었다. "뇌졸중 예방효과"는 17% 증가했는데 통계적 유의성은 없었다. "스탠트 혈전증 발생"은 클로피도그렐 대비 무려 33%가 감소했다.


출혈은 클로피도그렐과 유사한 것으로 나타났다. 브릴린타의 주요 출혈위험성은 클로피도그렐 대비 4% 증가하는 것으로 나왔으며 생명을 위협하는 치명적인 출혈도 3% 정도 증가에 그쳐 상대적으로 안전한 것으로 나왔다.

하지만 Non-CABG 관련된 주요 출혈위험은 클로피도그렐 대비 19% 증가하는 것으로 나타났으며, 주요 또는 비주요 출혈도 11% 증가하는 것으로 나타나 침습적 조건에서는 브릴린타 역시 출혈에서 자유롭지 못한 상황이다.

그밖에 출혈외 안전성으로는 호흡장애가 눈에 띄는데 이는 클로피도그렐보다 84% 높은 수치다. 특히 치료중단을 요하는 호흡장애는 6.1배나 높았다. 아울러 브릴린타는 요산수치와 크레아티닌 수치를 증가시키는 것으로 나왔다. 다만 투약 종료후 1개월 이후에는 증상은 사라지는 것으로 나타났다. 홀터모니터링에서는 1주 경과시점에서 티카그렐러군에서 3초 이상 심실정지가 발생한 사례가 더 많았다.

주요 서브연구에서는 유전자형에 따른 효과연구가 눈에 띈다. 2010년 Lancet에 발표된 이 연구는 CYP2C19나 ABCB1 유전자에 변이가 있는 급성동맥관상증후군 환자를 대상으로 브릴린타 복용군에서 효과와 출혈 위험을 관찰한 최초의 연구다.

연구결과 CYP2C19 유전자와 ABCB1 유전자형과 관계 없이 모든 환자군에 일관된 효과를 보였다. 또 2010년 "Circ Cardiovasc Genet"에 게재된 ONSET/OFFSET 연구에서도 브릴린타는 CYP2C19 유전자형에 상관 없이 클로피도그렐보다 우수한 혈소판 억제효과와 더 낮은 혈소판 반응성을 나타내는 것으로 나타나 유전자형 내성에 따른 확실한 효과를 입증했다.

또 지역별로 관찰한 연구가 눈길을 끄는데 미국(북미) 환자들에게는 효과가 낮았다는 점이다. 이들은 전체 환자의 10%였는데 어쨌거나 통계적 유의성이 있었다. 북미 지역을 제외하고는 전반적으로 브릴린타의 효과는 뛰어났다.

한 국내 대학병원 교수는 "브릴린타는 강하고 빠른 효과로 클로피도그렐를 투약할 수 없는 급성관상동맥증후군이나 스텐트혈전증 환자들에게 이점을 제시해 줄 수 있을 것으로 보인다"면서 "다만 빠른 효과 만큼약효가 감소할 수 있는데 이는 안전성과 직결된 만큼 철저한 환자교육이 필요하다"고 평가했다.

현재 ESC 가이드라인에서는 브릴린타를 NSTE-ACS 치료에서 class I, level B로 권고하고 있다. 클로피도그렐 치료이력이 있는 경우라도 중등도 이상의 고위험군환자에는 처방을 권하고 있다. PCI 수술을 받은 안정형 협심증 환자에는 티카그렐러를 처방할 수 있는 근거가 없다. 이를 위해 현재 브릴린타는 PEGASUS 연구를 진행하고 있다. 국내 기관도 참여한다.

두 제품 효과경쟁 "장군멍군"

그렇다면 어떤 제품이 좋을까? 이에 대한 답은 직접 비교한 연구가 나오기 전까지는 누구도 답할 수가 없다. 이런 가운데 지난 2011년 "International Journal of Cardiology"에 두 제품을 비교 최초의 메타분석 연구가 실렸다. 이 연구에 따르면, 두 제품은 효과에서 큰 차이는 없다.

에피언트가 브릴린타에 비해 효과적이라고 할 수 있는 부분은 스텐트 혈전예방효과다. 대략 37% 가량 앞선다. 반면 브릴린타가 앞서는 부분은 출혈이다. 출혈발생률이 에피언트에 비해 43% 정도 낮은 것으로 나타났다. 특히 주요 CABG 출혈 발생률은 4.3배 더 낮은 것으로 나왔다.

다만 출혈에 대해선 논쟁이 있는 것도 사실이다. 각 연구에서 사전 정의한 출혈정의가 서로 다르기 때문이다. 지난 2011년 "European Heart Journal"은 "티카그렐러의 출혈과 안전성에 대한 발란스"란 제목으로 이 문제를 조명했다.

요약하면 PLATO 연구에서는 출혈(안전성 1차 종료점)의 정의가 Non-CABG와 CABG와 관련된 출혈을 모두 포함하고 있다는 것이다. 그러면서 다른 대부분의 항혈소판 연구에서는 주요 출혈위험으로 Non-CABG 관련된 위험성을 사용하고 있다고 지적했다. 반면 TRITON 연구의 출혈 정의(안전성 1차 종료점)는 "Non-CABG 관련된 TIMI 주요 출혈"로 다소 차이가 있다. 따라서 Non-CABG와 관련된 출혈만 놓고 보면 두 제품간 차이는 없다는 견해도 나오고 있다.

이와 관련해 논문은 "CABG 출혈이 중요하지 않다고 하는 것은 아니지만 PLATO 연구의 총 출혈에 초점이 맞춰지면 브릴린타의 안전성 해석을 잘못 내릴 수도 있다"고 논평했다. 이와 관련 국내 한 대학병원 심장내과 교수는 "각 연구에서 제시한 출혈에 대한 정의가 다르기 때문에 나올 수 있다"고 지적하면서 "이런 요소가 출혈 결과에 영향을 미쳤을 가능성이 있다"고 설명했다.

그밖에 세부적인 주요(major) 출혈에 대한 정의도 서로 다르다는 지적이다. PLATO에서 정의한 CABG 출혈 범위가 너무 넓다는 것이다. 이를테면 적혈구 수치가 4 이상이면 수혈을 하는 것으로 주요 출혈이 정의돼 있다는 것이다.

또 CABG와 관련된 출혈발생 통계를 CABG 환자 중에서 추출하지 않고 전체 환자에서 CABG 출혈위험을 따지는 것은 모순이라는 지적도 있다. 이 경우 브릴린타의 출혈위험성은 5.3%가 아닌 47.9%로 환자 절반가량이 출혈을 경험하는 것으로 나온다. 에피언트는 CABG 환자를 대상으로 출혈 통계를 냈다. 이처럼 출혈에 대해서는 논란이 많아 헤드투헤드 연구가 없는 이상 쟁점은 계속될 것이라는 의견이다.

재미있는 점은 국가마다 차이도 존재한다. 2010년 "Cadiology"에 발표된 연구에 따르면, 브릴린타는 국가마다 차이를 보인다. 터키, 싱가포르, 그리스, 헝가리, 인도네시아, 인디아, 스와질랜드 등 16개국 나라에서는 효과가 뚜렷한 반면 캐나다, 덴마크, 미국, 대만, 오스트렐리아인에서 효과가 떨어진다. 특히 북미의 경우 10%라는 적은 환자수가 참여했는데도 통계적 유의성이 있었다. 반면 에피언트는 북아메리카와 남아메리카, 동유럽 국가에 상관 없이 고른 효과를 보인다.

이와 함께 올해 "JACC"에는 PCI후 클로피도그렐 투여 시 잔여 혈소판 활성도가 높은 ACS 환자에서 두 제품을 비교한 연구가 실렸는데 여기에서는 브릴린타가 앞섰다. 연구결과 브릴린타의 높은 잔여 혈소판 활성도(PRU)는 에피언트에 비해 3배 가량 낮았으며 변화 또한 큰 폭의 변동없이 일관성을 보였다.

2차 종료점을 본 높은 잔여 혈소판 활성도 빈도 또한 차이가 있었으나 통계적인 유의성은 없었다. 아울러 살펴본 주요 심혈관 위험이나 출혈은 두 그룹에서 나타나지 않았다.

출혈 외적인 부분에서의 부작용은 브릴린타에서 나타난 호흡장애다. 클로피도그렐 대비 무려 84%가 높았다. 그러나 1년 추적연구에서 초기에 호흡곤란이 있었지만 증세가 사라지거나 투여 중단 시 중등도로 증세가 완화됐고, 지속적으로 투여 시 사망률을 50% 줄이는 나오면서 실보다는 득에 무게가 실리는 분위기다.

한편 순응도 부분에서는 에피언트가 1일 1회이며 브릴린타가 1일 2회로 차이가 있다. 따라서 환자교육도 필요하다는 지적이다. 허가사항 상 투여대상도 차이가 있는데 브릴린타가 전반적인 ACS 환자를 대상으로 하며 에피언트는 PCI가 예정된 환자들에게만 투약할 수 있다.

현재 두제품은 저위험군 즉 PCI 수술을 받은 환자들에게 투여하고 이후 심혈관 위험을 관찰하기 위한 연구가 진행중이다. 브릴린타의 연구명은 PEGASUS다. 에피언트는 ACS환자를 대상으로한 TRIOGY가 올 ESC서 발표된다.

어떤 환자에게 맞는가?


이처럼 용호상박인 제품을 과연 어떤 환자에게 써야할까? 이는 올초 "Current Medical Research & Opinion"이 그 답을 제시했다. 브릴린타의 이상적인 처방 대상은 저체중환자, 고령, 심혈관 수술을 하지 않는 환자, 신장애 환자, CABG 가능성이 큰 환자, 보수적인 관리가 필요한 환자라는 것이다.

또 에피언트는 기존항혈전제 위험이 높은 환자, DES 시술 환자, 당뇨병, STEMI PCI 환자, 중증 간장애 환자, 호흡질환자를 꼽았다. 그러면서 연구팀은 두 제품을 모두 처방할 수 있는 환자군은 클로피도그렐에 반응이 없는 환자가 될 수 있다고 말했다.
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