- 제2형 당뇨병 환자의 경구용 약물 치료전략

1. 미국당뇨병 가이드라인 업데이트 - ADA & ACP

2. ADA 가이드라인 / 메트포르민 등 당뇨병 치료 적극적으로

3. ACP 가이드라인 / 2차 치료약물, 하나로 압축하기엔 근거부족


ADA 가이드라인에서 경구용 비인슐린 약물들과 GLP-1, 인슐린이 2차 치료제로 제시하고 있고, 미국내과학회(ACP) 가이드라인에서도 메트포르민+생활습관 개선 요법이 실패 했을 때 다른 경구용 약물을 추가로 투여할 것을 권고하고 있다. 하지만 "메트포르민을 1차 치료제로 지정했던 것만큼 2차 치료제로 하나의 약물을 지정하기에는 근거가 부족했다"며 2차 치료제의 단독 및 병용전략에 대한 신중한 평가가 필요하다고 강조했다.

▲치료전략별 효과 비교

ACP는 '제2형 당뇨병 환자의 경구용 약물 치료전략' 가이드라인을 통해서 "미국에서 제2형 당뇨병 고지혈증 치료에 승인된 약물계열은 11개로 각각 비용과 위험도가 다양하다"고 말했다. 그리고 "환자들이 대부분 한 계열 이상의 약물을 복용하고 있다. 14%는 인슐린과 함께 경구용 약물을, 58%는 경구용 약물만 복용하고 있다"며 처방되고 있는 약물들의 효과 및 안전성에 대해서 잘 이해하고 있어야 한다고 말했다.

이에 ACP 가이드라인에서는 메트포르민의 1차 약물 권고와 함께 제2형 당뇨병 치료약물의 효과와 안전성에 대해 분석했다. 이를 통해 ACP는 △18세 이상 제2형 당뇨병 환자들에서 중간 혈당관리, 체중, 지질의 예후에서의 치료전략 간 효과 비교 △장기간 임상 예후 ; 모든 원인으로 인한 사망, 심혈관 사망, 심혈관 및 뇌혈관 사망, 합병증에 대한 부분 △약물 간 안전성 및 부작용 문제 ; 저혈당혈증, 간손상, 울혈성 심부전, 중증 젖산산증, 암, 중증 알레르기 반응, 골절, 췌장염 등 △환자군 별 약물의 안전성과 효과는 변하는가 ; 65세 이상 환자군에서의 사망률, 저혈당혈증 발생률, 심혈관 및 뇌혈관 예후 등을 평가했다.

※ 근거수준 : 높음/ 중간/ 낮음
※ 권고강도 : 혜택과 위험도와 질환부담율 간 균형/ 혜택과 위험도 및 부담의 균형/ 위험대비 혜택 판단에 근거 부족

▲A1C 감소효과

당화혈색소(A1C) 감소효과에 대해서는 104개 head-to head 무작위 대조군(RCT) 임상에서 정리했다. 연구 간 질적 수준과 제2형 당뇨병 약물치료 전략은 다양했다.

단독요법 간 비교에서는 사실 큰 차이가 없었다. ACP는 대부분의 당뇨병 약물들은 효과와 A1C 감소 수치가 1% 정도로 유사하다고 말하면서도 3개의 연구들에서 메트포르민이 DPP-4 억제제에 비해서 A1C 감소 효과가 평균적으로 0.37% 더 좋았다며 메트포르민의 효과에 무게를 실었다.

단독요법과 병용요법을 비교했을 때는 모든 병용요법이 단독요법보다 1% 추가적인 A1C 감소 효과를 보인다고 말했다. 메트포르민 단일요법과 메트포르민과 설포닐우레아(SU)의 병용요법은 1%, 메트포르민+DPP-4 억제제 병용요법은 0.69%, 메트포르민+티아졸리딘디온(TZD) 병용요법은 0.66%의 추가적인 A1C 감소효과를 보였다.

병용전략 간 효과는 비교할 수 있는 임상시험이 거의 없었지만, 비슷하게 나타났고, GLP-1 길항제 병용요법의 경우 근거가 불충분하거나 낮은 등급으로 권고됐다. 하나의 RCT에서는 메트포르민+GLP-1 길항제(리라글루타이드) 병용요법이 메트포르민+DPP-4 억제제(시타글립틴) 대비 A1C 감소 효과가 0.34~0.6% 더 우수했다.

소규모 무작위 대조군 임상시험 분석에서는 TZD+SU가 메트포르민+TZD에 비해 추가로 0.03%의 A1C 수치
를 감소시킨 것으로 나타났지만, 근거수준은 낮았다.

▲체중감소-지질 개선 효과

체중감소 관련 head-to-head RCT는 79개로, 단독요법 비교에서는 메트포르민이 2.6 kg, SU가 2.7 kg, DPP-4 억제제는 1.4 kg의 감소 효과를 보였다. 약물 간 비교에서는 TZD가 SU에 비해 1.2 kg의 추가 감소효과를 보였고, SU는 GLP-1 길항제에 비해 2.5 kg 체중 증가를 보였다. 단독요법과 병용요법 비교에서는 메트포르민 단독요법이 메트포르민+TZD, 메트포르민+SU에 비해 각각 2.2 kg, 2.3 kg 추가 감량효과가 있었다.

병용요법 비교에서 메트포르민+SU가 대부분 다른 병용요법들보다 추가적인 체중감소 효과가 있는 것으로 나타났다. 단 메트포르민+DPP-4 억제제는 1개의 RCT에서 통계적으로 유의하게 메트포르민+SU보다 체중감량 효과가 좋았고, 최근 연장된 임상시험에서도 비슷한 경향을 보이고 있다. 또 메트포르민+GLP-1 길항제도 2개의 RCT에서 메트포르민+SU보다 뛰어난 체중감소 효과를 보였다.

지질 관련해서는 대부분의 당뇨병 약물들이 큰 폭의 효과는 보이지 않았다. LDL 콜레스테롤의 경우 5~10 mg/dL, HDL 콜레스테롤에서는 3~5 mg/dL, 중성지방에서는 10~30 mg/dL의 격차를 보였다. LDL 콜레스테롤과 중성지방 감소에서는 대부분 메트포르민의 효과가 좋게 나타났지만, HDL 콜레스테롤에서는 TZD가 메트포르민보다 효과가 좋았고, 다른 약물과의 비교에서도 TZD가 우수했다.

▲약물 안전성, 아직은 불명확·근거부족이 많아

각 계열별 장기간 임상적 결과와 유해반응, 부작용들에 대한 비교도 가이드라인에서는 제시하고 있다. 로시글리타존의 심혈관 위험도 문제가 실질적 퇴출까지 이어졌다는 점을 생각할 때 민감한 부분으로 간주될 수도 있는 부분이다.

가이드라인에서는 총 46개의 RCT를 포함 66개의 연구를 분석했다. 연구 대상자들의 연령은 48~75세까지였다. 다행히(?) ACP는 “전략 간 장기간 안전성에 대한 결론을 내리기는 힘들다”고 정리하고 있다. 모든 사인으로 인한 사망, 심혈관사망, 심혈관 및 뇌혈관 동반질환, 신장 및 신경에의 부작용을 비교한 결과 대부분 치료전략이 권고등급이 낮았고, 명확하지 않거나 근거가 부족했다.

그나마 SU와 메트포르민 단독요법 비교에서 전체 사망률, 심혈관 사망에서는 메트포르민이 좋게 나타났지만, TZD인 피오글리타존에 비해 신장 및 신경에의 부작용은 나쁘게 나타났다.

ACP는 메트포르민과 SU의 경우 ADOPT 연구에서 심혈관 사망 위험도가 메트포르민이 더 좋게 나타났지만, 1개의 전향적 코호트 연구에서는 SU보다 약간 높게 나타나기도 했다고 덧붙였다.

이외 치료에서 가장 많이 나타날 수 있는 저혈당혈증의 경우 특별히 높은 비율을 보이는 약물은 없었다. 메트포르민이 타 약물의 단독요볍과 비교했을 때 더 좋은 경향을 보였고, SU와 타 약물의 비교에서는 DPP-4 억제제 등이 더 좋게 나타났다. 이런 경향은 병영요법으로도 이어져서 나타났다.

위장관 부작용은 메트포르민이 타 계열 약물들보다 더 안좋은 경향을 보였다. 타 약물들 간 비교에서는 근거부족 또는 불명확으로 나타난 부분이 많았다.


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