관절손상 진행 억제 입증한 유일한 생물학적 제제…전환 빠를수록 효과

전체 인구 중 약 1% 정도가 고통받고 있는 류마티스 관절염은 원인 불명의 만성 자가면역질환으로, 계속 진행될수록 관절의 파괴와 변형을 초래하는 질병이다. 2000년까지는 DMARDs(Disease Modifying Anti-Rheumatic Drug, 항 류마티스제제)가 주된 치료제였다면, 2000년 이후에는 생물학적 제제인 TNF 억제제의 사용이 많아지고 있다.
　
TNF 억제제는 오랜 기간 동안 쌓여 온 효과와 안전성 이라는 장점이 있을뿐더러, 급여기준이 과거에 비해 많이 개선되면서 그 치료법이 더욱 활발해 지고 있는 추세이다. 그런데 이러한 TNF 억제제를 처방하고 효과가 나타나지 않을 경우에는 다른 TNF 억제제로 옮겨가는 TNF cycling를 하는 경우가 많다. 그러나, 이러한 환자들은 성분명만 다른 같은 기전의 약으로 계속 치료를 하면서, 기대하는 효과를 보지 못하거나 부작용을 보이는 확률이 늘어나는 경우가 많았다. 이러한 환자군을 위한 치료 옵션 중 하나가 바로 맙테라(성분명 리툭시맙)이다.

2010년 유럽 류마티스 학회에서 발표된 'EULAR Recommendation'에 따르면, TNF제제에 불충분한 반응을 보이거나 반응을 보이지 않는 환자의 치료를 위해서는 맙테라나 아바타셉트, 또는 다른 종류의 TNF 억제제를 사용할 것을 권장하고 있다. 그러나 종류의 차이가 있을 뿐 동일 기전의 TNF 억제제를 계속해서 사용하면, 충분한 치료 반응을 보이는 환자 비율이 시간이 지날수록 감소하는 것으로 나타나고 있다.
　
2007년 발표된 Sweden Registry에 따르면 첫 번째 TNF 억제제 치료 후 6개월째 반응 평가에서 '낮은 질병활성도(Low Disease Activity)' 혹은 '임상적 관해(Remission)'에 도달하는 환자 비율은 40%에 불과했으며, Navarro 등이 보고한 임상에 따르면 TNF 억제제 종류를 번갈아 가면서(Cycling) 치료할수록 치료 반응률 및 삶의 질 개선율이 비례하여 떨어지는 것으로 나타났다.
　
맙테라는 TNF제제와는 달리 선택적 B세포를 표적으로 하는 약물로서 많은 임상들을 통해 그 효과가 계속적으로 증명되어 왔다. REFLEX 임상연구를 통해 TNF 억제제에 불충분한 반응을 보이는 환자대상으로, 위약(Placebo)대비 증대된 임상 반응(Clinical Response)을 나타냈다. 또한 이 임상을 통해서 맙테라는 관절손상의 진행을 개선시키는 효과를 보였다.
　
Finckh 등이 보고한 Swiss Registry에서는 1종 이상의 TNF 억제제에서 불충분한 임상 반응을 보인 환자를 대상으로 다른 종류의 TNF Cycling군과 맙테라로 교체 투여한 군을 후향적 분석을 통해 DAS28 Score (Disease Activity Score28)를 살펴 보았다.
그 결과, 맙테라는 TNF cycling군 대비, DAS28를 유의하게 낮추었을 뿐만 아니라, TNF 억제제의 종류에도 상관없이 질병 활성의 감소를 나타냈다. 맙테라는 TNF 억제제에 실패한 환자들의 관절손상 진행억제 효과를 입증한 생물학적 제제로서, 맙테라 요법으로의 전환이 빠를수록 효과적으로 관절손상을 억제하는 효과를 보였다. 따라서 맙테라 요법으로 전환 시 불필요한 질환의 진행을 예방하고, 장기적으로 환자들의 재정적 부담을 감소할 수 있다는 이점이 있다. 이러한 임상 데이터를 바탕으로 실제 진료 현장에서는 류마티스 관절염 환자 치료에 맙테라가 어떻게 처방되고 있는지에 관해 대전 을지대학병원의 심승철 교수와의 인터뷰를 통해 알아 보았다.

Interview 심 승 철 대전 을지대병원 류마티스내과 교수

류마티스관절염 유발 B세포 선택적 억제
 1회 투여에 최대 12개월까지 효과…사용 편리

Q. 류마티스 관절염 환자 치료 패턴 중 생물학적 제제의 비중은 과거에 비해서 어떻게 달라졌나?
　
A. 류마티스관절염 치료 역사를 보면 초기에는 환자의 증상 조절에 주로 관심을 갖다가 1970년 이후 DMARDs사용으로 관절 손상 예방에 역점을 두었다. 그러나 DMARDs의 관절 손상 예방 효과가 예상했던 것보다 미흡하여 1998년 생물학적제제의 개발을 이끄는 결과를 가지고 왔다. 현재까지의 임상 결과로는 생물학적제제의 사용이 관절 손상을 가장 효과적으로 억제하는 방법이다. 따라서 최근 치료 경향을 보면 기존의 DMARD 중심의 치료에서, 생물학적제제 중심으로 옮겨가고 있다. 또한 그 사용 시기도 질병의 초기에 시작할수록 병의 진행을 효과적으로 억제할 수 있다고 전문가들의 의견이 맞춰지고 있다. 이러한 생물학적제제의 성공적인 결과로 향후 지속적으로 새로운 생물학제제의 개발 및 사용이 임상진료에 반영될 것이라 예상한다.
　
Q. 리툭시맙은 어떤 약제인가?
　
A. 류마티스관절염은 대표적인 자가면역질환으로 병적인 자가항체가 생성되는데 대표적인 것이 류마티스인자와 항CCP항체이다. 이들 자가 항체를 만들고 이후 면역복합체를 생성하는 세포가 바로 B세포이다. 또한 B세포는 면역반응을 증가시키는 다양한 씨토카인을 생성하고 류마티스관절염 생성기전에 있어 또 다른 중요한 역할을 하는 T세포를 활성화시킨다. 이와 같이 류마티스관절염의 병인에 있어 중추적인 역할을 하는 B세포를 선택적으로 억제하는 최초의 약제가 바로 맙테라이다. 다양한 임상시험을 통하여 그 효과가 입증됐으며 안전성 측면에서도 장기적인 안전성 프로파일을 갖고 있어 부작용이 적은 장점이 있다. 리툭시맙은 다른 약제와 달리 한번 투여하면 6개월에서 12개월 까지 효과가 지속되므로 환자에게 편리하고, 비용 효과적이다.
　
Q. TNF 억제제에 반응하지 않는 환자에 대한 치료 방법은?

A. 일반적으로 TNF 억제제로 치료받는 환자 중 약 30% 정도가 효과 부족이나 부작용 등으로 치료에 불충분한 반응을 보이는 것으로 되어 있다. 국내에는 세 종류의 TNF 억제제가 사용되고 있는데, 과거에는 이와 같이 한 가지의 TNF 억제제에 반응이 없으면 다른 TNF 억제제를 사용하는 TNF 순환 치료(TNF cycling)을 하는 방법 밖에 없었다. 그러나 두번째로 다른 TNF 억제제를 사용하는 경우에 처음으로 TNF 억제제를 사용한 경우보다 치료 반응률이 감소하며 세번째로 다른 TNF 억제제를 사용할 때는 더욱 반응률이 떨어지는 문제점을 갖고 있었다. 그러나 리툭시맙의 경우에는 TNF 억제제에 실패한 환자도 효과가 좋으며 현재까지 TNF 억제제에 실패한 환자들의 관절손상 진행억제 효과를 입증한 유일한 생물학적 제제로, 국내에서도 TNF 억제제에 효과가 불충분하거나, 부작용 등으로 중단해야 할 경우에 사용하도록 승인 받았다. 따라서, TNF 억제제에 불충분한 반응이 나오는 경우에는 유사한 표적을 억제하는 다른 종류의 TNF 억제제로 변경하는 것 보다 새로운 표적을 억제하는 리툭시맙으로 교체투여 하는 것이 효과적일 수 있으며, 임상적으로도 그러한 사례를 많이 접하고 있다.
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