리바록사반, 다비가트란도 하위분석 연구 선보여

이번 ESC 학술대회에서 가장 뜨거운 관심을 받은 주제는 세 번째 포스트 와파린 제제인 아픽사반(apixaban)이었다. 랜드마크 연구인 ARISTOTLE 연구에서는 와파린 대비 뇌졸중, 색전증 예방 효과뿐만 아니라 출혈 부작용에서도 향상된 결과를 보여 이후 임상에서의 파급력을 기대케했다. 또다른 Xa 인자 억제제인 다렉사반(darexaban)은 2상임상인 RUBY-1 연구를 통해 모습을 보였지만, 그다지 고무적인 결과는 보여주지 못한 가운데 3상 임상을 진행을 진행하고 있다.

▲ARISTOTLE 연구
[NEJM. 2011년 8월 28일 onilne]

ARISTOTLE 연구에서 Xa 인자 억제제인 아픽사반(apixaban)이 와파린 대비 우수한 혜택을 보였다. 게다가 출혈, 사망률도 낮게 나타났고, 다른 센터들에서 이전 와파린 사용 여부에 상관없이 높은 효과를 보였다는 점에도 높은 평가를 받았다.

ARISTOTLE 연구는 39개 도시 1034개 의료기관에서 1만8201명을 대상으로 진행한 무작위 이중맹검 연구로, 아픽사반(1일 2회 5 mg 투여)과 와파린의 뇌졸중, 색전증 예방과 출혈, 사망률을 비교했다.

1.8년 비교에서 뇌졸중 및 색전증 발생률은 아픽사반군 1.27%, 와파린군 1.6%로 와파린 대비 추가적으로 21%의 위험도를 낮췄다. 주요 출혈도 2.13%, 3.09%로 각각 나타나 31% 더 낮게 나타났다, 사망률도 11% 낮았다. 이 결과들의 P값은 뇌졸중 예방에서 0.011, 출혈률 감소에서는 0.001로 통계적 유의성도 확보했다. 특히 출혈성 뇌졸중의 경우는 50% 가량 감소했고, 주요 하위그룹에서 모두 일관된 결과를 보였다.

ARISTOTLE 연구에서 나타난 결과들에 대해 전문가들은 임상적인 부분에서도 와파린을 상회한다고 평가하고 있다. 다른 Xa 인자 억제제와 마찬가지로 임상적으로 정기적인 관찰이 없어도 되고, 다른 약물이나 음식과의 상호작용도 적어 환자의 순응도 향상으로도 이어질 수 있다는 의견들도 제시됐다. 게다가 내인성도 좋아 중간에 약물투여를 중단하는 비율도 낮다.

아직 미국 식품의약국(FDA)의 승인절차를 밟고 있는지 여부는 알려지지 않아 실제 시장에 등장하기까지는 시간이 걸릴 것으로 보고 있다. 하지만 먼저 시장에 발을 들여놓은 리바록사반과 다비가트란과 비교했을 때 동등하거나 다른 측면에서 우수한 결과를 보인만큼 앞으로의 각축전에도 관심이 몰릴 것으로 보인다.

한편 아픽사반은 지난해 ESC 학술대회에서 아스피린 대조군에 비해 뇌졸중 또는 혈전 발생 위험도를 54% 감소시켰다는 결과를 보인 바 있다. 출혈위험도는 아스피린과 비슷했다.


▲ROCKET-AF 하위분석 연구

아픽사반의 약진이 기대되는 가운데 리바록사반도 ROCKET-AF 하위분석 연구로 입지를 굳히겠다는 의지를 보였다. 이번 하위분석 연구에서는 중등도 신기능 장애환자에 대한 뇌졸중 및 색전증 예방 효과를 와파린과 비교한 것으로 혜택의 범위를 확대할 수 있는 가능성을 제시했다는데 의미가 있다.

ROCKET-AF 연구에서는 심방세동 환자 1만4264명을 대상으로 1일 리바록사반 20 mg과 와파린 간의 뇌졸중 및 색전증 예방효과를 비교했다. 단 크레아티닌 여과율(CrCl)dl 30~49 mL/min일 때는 1일 15 mg을 투여했다.
연구에서는 CrCl이 50 mL/min인 환자들과 비교했을 때 CrCl 30~49 mL/min인 환자들에서 치료전략에 무관하게 출혈성 사건이 높게 나타났고, 이번 하위분석연구에서는 CrCl 30~49 mL/min 환자군에 초점을 맞췄다.

신기능 저하군에서 리바록사반 15 mg 투여군과 용량을 조절한 와파린군을 비교했을 때 연간 뇌졸중 또는 색전증 발생률은 2.32% 대 2.77%로 큰 차이가 없었다. 치료를 받은 환자군(intention-to-treat) 분석에서도 비슷한 경향이 나타났다.

주요 출혈 및 비임상적 비주요 출혈율 비교에서는 17.82% 대 18.28%로 리바록사반군에서의 발생률이 낮았다. 뇌내출혈율, 치명적 출혈율도 각각 0.71% 대 0.88%, 0.28% 대 0.74%로 나타나 전반적인 안전성을 보여줬다.

이에 연구팀은 "중등도 신기능 장애가 있는 심방세동 환자군에서도 리바록사반이 보통 신기능 환자군과 동등한 효과를 보였다"며 연구의 긍정적인 결과를 강조했다. .

▲RE-LY 하위분석 연구

최근 안전성 문제로 곤혹을 겪은 바 있는 다비가트란은 RE-LY 하위분석 연구를 통해 안전성에 무게를 두는 모습을 보여줬다. 하위분석 연구에서는 RE-LY 연구 대상군 중 아스피린이나 클로피도그렐을 병용한 환자 6952명에서의 안전성을 분석했다. 대상용량은 다비가트란 110 mg군과 150 mg군이었다.

다비가트란 110 mg 투여군의 경우 항혈소판제의 병용여부가 와파린 대비 비열등성 입증 결과에 큰 영향을 주지 않았다. 출혈 위험도 비교에서도 비슷한 경향이 나타났다.

다비가트란 150 mg군의 경우 항혈소판제를 병용하지 않았을 때는 와파린 대비 우월성을 보였지만 병용했을 때는 20% 정도 효과의 감소가 나타났다. 효과 감소에 대한 통계적 유의성이 없었다. 안전성 비교에서는 항혈소판제 복용 여부에 상관없이 와파린과 비슷하게 나타났다.
연구팀은 그럼에도 전반적인 평가에서 항응고제와 항혈소판제와의 병용이 주요 출혈 위험도를 높인다고 말했다. 여기에 연령, 성별, 와파린 복용여부, 수축기혈압, 관상동맥질환, 심부전, 고혈압, 당뇨병 등 위험요소들은 보정한 결과다.

연구팀은 신기능이 저하된 환자군을 대상으로 한만큼 상대적인 출혈 위험도는 110 mg, 150 mg, 와파린 모두에서 높았지만, 절대적인 위험도는 110 mg에서 가장 낮게 나타났다고 말했다. 이와 함께 연구결과에 항혈소판제의 사용기간이나, 약물의 개수는 영향을 미치지 않았다고 덧붙였다.
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