아직까지 논란이 되고있거나 더 검토해야할 부분도 있지만 대부분 내용들이 긍정적인 평가들을 받고 있다. 이번 가이드라인도 새로 추가된 권고사항들을 집중적으로 다루고 있는만큼 내용과 배경에 대해 하나씩 짚어본다.
심방세동 환자 심박 조절 전략
Class Ⅲ-혜택 없음 / 근거수준 B
안정적인 심실 기능을 보이는 지속성 심방세동 환자에게 공격적인 심박관리인 휴식 시 80bpm 미만, 6분 보행 후 110bpm 미만으로 조절하는 것은 느슨한 조절 전략인 휴식 시 110bpm 미만으로의 조절보다 추가적인 혜택은 없다. 반복적으로 관리가 되지 않은 소아부정맥의 경우 부정맥과 관련된 수용할 수 있는 증상 유무에 관계없이 심방 기능 저하와 연관성이 있다.
가이드라인에서는 아직까지 논란이 되고 있는 심박 조절전략에 대해 중간적인 입장을 취한 것으로 보인다. 적정수준의 심박조절이라는 의미는 일차적으로 단기간에 혈류역학적인 혜택을 기반으로 하고 있지만, 아직 심방세동에서의 심박 관리에 대한 명확한 기준은 없기 때문. 또 연령대에 따라 기준도 다양해 진다.
그간 AFFIRM 연구 등을 통해 쉬고 있을 때 80bpm, 6분 걷기 검사 후 110pm 미만으로 정의된 공격적인 관리전략리 주류를 이뤄왔지만, 이번 권고사항은 이에 제동을 거는 내용이다.
이의 근거가 된 것은 RACE Ⅱ 연구(NEJM. 2010;362:1363)로 평균 68세의 지속성 심방세동 환자 614명을 대상으로 3년간 공격적 심박관리군과 느슨한 심박관리군으로 나눠 비교했다.
연구결과 심혈관질환으로 인한 사망, 심부전, 뇌졸중, 혈전색전증, 출혈, 치명적인 부정맥으로 인한 입원 등 1차종료점의 발생율은 각각 14.9%, 12.9%로 동등하게 나타났다. 증상 역시 양 군에서 비슷하게 나타났다. 결과적으로 전략의 우위를 가리지는 못했지만, 공격적인 전략이 꼭 필요한 것은 아니라는 것이다. 단 가이드라인에서는 느슨한 관리전략을 사용하기 위해서는 안정적인 심실기능(좌심실박출계수 40% 이상)이나 심방세동, 좌심실기능이상과 관계된 증상들이 없는지 확인해야 한다는 단서를 붙였다.
한편 가이드라인에서는 Atrial Fibrillation and Congestive Heart Failure 연구를 통해 심장 리듬 관리와 심박 조절 사이에서 심혈관질환으로 인한 사망률과 심부전의 악화, 뇌졸중 발생 등에서 큰 차이가 없다고 덧붙였다.
항혈소판제 이중 병용요법
Class Ⅱb / 근거수준 B
심방세동 환자의 뇌졸중 등 주요 혈관사건 감소를 위해 아스피린과 클로피도그렐 병용투여 전략을 적용할 수 있다. 투여 대상은 와파린 사용에 대한 환자의 선호도와 와파린 지속투여에 대한 환자평가 결과를 근거로 선정한다.
가이드라인에서는 아스피린과 클로피도그렐 등 항혈소판제 이중병용요법에 대한 부분이 추가됐다. 이미 와파린과 경구용 항응고제의 병용요법이 심방세동 환자의 혈전색전증 예방에 효과적이라는 것은 여러 연구에서 입증된 바 있다. 하지만 와파린은 자체적으로 안고있는 난해한 투여전략이 허들로 작용하고 있고, 아스피린의 경우 심방세동 환자의 뇌졸중 예방에서 그리 높지 않은 예방효과를 보여주고 있다.
이에 가이드라인에서는 ACTIVE-W, ACTIVE-A 연구를 근거로 항혈소판제 이중병용요법을 추천하고 있다. ACTIVE-W 연구(Lancet. 2006;367:1903)는 심방세동 환자를 대상으로 경구용 아스피린과 클로피도그렐 병용요법과 와파린과 항응고제 병용요법의 혈관사건 예방 효과를 비교한 연구로, 대상자들은 평균 2개의 뇌졸중 위험요소들을 가지고 있었으며 1차종료점은 뇌졸중 발생, 비중앙 신경시스템의 혈전, 심근경색, 혈관사망이었다. 결과 두 군 간 총 출혈량은 아스피린+클로피도그렐군이 유의하게 낮았다. 하지만 주요 출혈은 2.42% vs 2.21%로 비슷하게 나타났고, 출혈 합병증은 15.4% vs 13.21%로 와파린+항응고제 병용치료군이 더 적게 나타났다.
여기에 와파린+경구용 항응고제 병용치료가 불가한 환자들을 대상으로 아스피린+클로피도그렐 병용치료가 혈관사건을 유의하게 낮출 수 있다는 ACTIVE-A 연구(NEJM. 2009;360:2066)는 아스피린+클로피도그렐 병용치료에 힘을 실어주고 있다.
약 3.6년 간 관찰에서 아스피린+클로피도그렐 병용요법을 위약군과의 병용요법과 비교한 결과 주요 혈관사건은 연간 6.8% vs 7.6%, 뇌졸중 2.4% vs 3.3%, 심근경색 0.7% vs 0.9%로 유의한 예방효과를 보였다. 단 주요 출혈사건에서만 2% vs 1.3%로 높게 나타났다.
가이드라인에서는 심방세동, 심장판막이상, 약물용출 관상동맥 스텐트 등 2개 이상의 심장이상을 가지고 있을 경우 아스피린 또는 클로피도크렐에 경구용 항응고제와 와파린을 함께 투여하는 삼제요법도 치료와 합병증 예방에 효과적이라고 제시하고 있다. 단 출혈합병증 위험도 증가와 연관성이 있고 이에 대한 전향적 무작위 임상시험은 진행된 바 없다고 덧붙였다.
드로네다론 투여 권고 추가
Class Ⅱa / 근거수준 B
1. 드로네다론(dronedarone)은 발작성 심방세동이나 지속성 심방세동으로 전환된 환자의 입원이나 심혈관사건의 발생 감소를 위해 투여할 수 있고, 외래환자의 초치료에서부터 사용할 수 있다.
2. 드로네다론은 Class Ⅳ의 심부전환자나 과거 4주 간 대상부전 병력이 있는 심부전 환자에게 투여할 수 없다. 특히 좌심실기능이 저하됐을 경우(좌심실 박출계수 35% 이하)도 마찬가지다.
이번 가이드라인에서는 새로운 항부정맥약물인 드로네다론에게 무게를 실어주고 있다. 기존의 아미오다론(amiodarone)과 비슷한 효과를 보이거나 낮은 효과를 보여왔다는 점은 EURIDIS, ADONIS 연구에서 이미 나타난 바 있다. 하지만 단기간 무작위 이중맹검 연구인 DIONYSOS 연구(J Cardiovasc Electrophysiol. 2010;21:597)에서는 지속성 심방세동 환자의 재발 예방효과가 아미오다론보다 낮게 나타났다는 점과 함께 더 높은 안전성을 보였다.
여기에 ATHENA 연구(NEJM. 2009;360:668)에서 드로네다론이 심방세동과 관련된 사망과 심혈관질환 입원율을 크게 낮췄다는 결과는 드로네다론의 입지를 굳건히 만들어줬다. 21개월 동안 위약군과의 비교에서 사망률에서는 큰 차이를 보이지 않았지만, 입원률 및 전체 사망률에서는 위약군보다 유의한 향상을 보였다(31.9% vs 9.4%).
비록 ATHENA 연구에서 동률동 유지에 대한 종료점은 따로 없었고, 뇌졸중 발생률을 낮췄다는 부분도 다른 임상을 통해서 확인해야하는 부분이다.
한편 드로네다론은 간의 CYP3A4 효소에 의해서 19시간동안 대사된다. 이에 케토코나졸, 마크로라이드 계열 항생제 등 강력한 CYP3A4 억제제와 함께 투여할 것을 금하는 한편 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem) 등 중간강도의 CYP3A4 억제제와 투여할 것을 권고하고 있다.
임세형 기자
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