심방세동 환자에서 항부정맥제의 뇌졸중 위험 감소 역할에 대해서는 알려져 있지 않았으나 다중채널차단제 드로네다론(제품명 멀텍)이 1차 종료점인 심혈관사건 및 사망으로 인한 입원율을 위약군 대비 유의하게 감소시킨 ATHENA 연구 보고 이후 항부정맥제의 또다른 역할에 대한 관심이 높다(NEJM 2009;360:668). 한편 다중 채널 차단제의 효과가 주목받고 있다.


ATHENA 연구에서 두 군의 1차 종료점 발생률은 드로네다론군이 31.9%, 위약군이 39.4%로 드로네다론군이 24% 낮게 관찰됐다(95% CI 0.69-0.84). 한편 드로네다론-위약, 아미오다론-위약, 드로네다론-아미오다론 비교 연구들을 모아 분석한 결과에 따르면 아미오다론은 드로네다론보다 부작용 발생률이 81% 높게 관찰됐다(95% CI 1.33-2.46). 그러나 심방세동 재발률은 드로네다론보다 51% 낮게 나타나(95% CI 0.37-0.63), 두 약물을 비교시 항부정맥제로서의 효능은 아미오다론이, 안전성은 드로네다론이 뛰어난 것이 확인됐다(JACC 2009;54:1089). 연구팀은 아미오다론을 드로네다론으로 대체시 1000명의 환자당 118명이 더 심방세동 재발을 경험하나, 9.6명의 사망이 더 감소하고, 62명의 부작용이 더 감소한다고 언급했다.

드로네다론은 가장 효과적인 항부정맥제로 불리는 아미오다론과 유사한 다중 채널 차단제지만 구조적인 변화를 주어 아미오다론보다 친지성을 낮춰 조직내 축적이 감소했으며, 반감기가 24시간으로 짧다는 특징을 가진다. 아미오다론의 반감기는 58일이다.

이 같은 구조적 변화는 아미오다론과 관련한 갑상선 및 폐질환 위험을 감소시키고자 이루어졌다. 아미오다론과 같이 전기적 방법으로 동성리듬으로 되돌리는 cardio-conversion 약물이다.

올해 유럽심장학회(ESC) 심방세동 치료 가이드라인은 드로네다론을 1차 선택제로 권고했지만<그림>, 이 약물은 NYHA class IV 심부전 또는 입원 및 심부전 클리닉 전원이 필요한 class II~III 환자에는 사용이 금지된다는 블랙박스 경고문을 달고 있기도 하다.

2006 ACC/AHA/ESC 심방세동 치료 가이드라인 제작에 참여했으며 ATHENA 연구에도 참여한 미국 워싱톤대학 Richard Page 교수는 "ACC/AHA/HRS 가이드라인과 심방세동의 새로운 약물요법" 세션에서 ACC/AHA 가이드라인 개정을 기대한다고 언급했다. 이는 유럽과 같이 가이드라인내 드로네다론 삽입에 대한 기대로 해석된다. 그는 스타틴, 안지오텐신수용체차단제(ARB) 등이 심방세동을 낮춘다는 근거 역시 가이드라인에 포함되어야 할 것이라 언급했다.

스타틴 및 다양한 항고혈압제가 심방세동 발생률을 낮추는지를 평가한 연구들을 보면, LIFE 연구는 로사르탄을 아테놀롤과 비교시 유사한 혈압감소 효과에도 불구하고 심방세동 발생률이 33% 낮았다고 보고했다. 심방세동 환자의 뇌졸중 발생률은 51% 감소했다(JACC 2005;45:712). 심부전 환자에서 프라바스타틴의 심방세동 발생 감소 효과에 대한 근거도 보고되어 있다. Page 교수에 따르면 ARB는 아시아인에서 심방세동 발생을 낮춘다는 일관적인 결과를 보여왔다.


다비가트란 2012년 국내 선보일 듯

와파린 대비 뇌졸중 예방 효과 35% 높아


비타민K 길항제는 수십년간 심방세동 환자의 뇌졸중 예방의 표준약물로 사용되어 왔다. 그러나 만성 항응고요법에 내성을 보이는 환자에서는 사용이 어렵다는 한계와 더불어 작용발현 시간이 오래 걸림, 예측할 수 없는 반응, INR 범위 2~3의 좁은 치료 농도, 지속적인 모니터링 필요성, 다양한 식품-약물·약물-약물 상호작용 등의 한계가 존재했다. 클로피도그렐, 아스피린과 같은 항혈소판제는 뇌졸중 예방에 있어 와파린의 대체제지만 효능은 낮은 것으로 보고되어 있다.

이런 가운데 약물 패러다임의 변화에 전문가들은 주목했다. 현재 직접 트롬빈 억제제와 Xa 인자 억제제 같은 새로운 항혈전제들이 임상연구중에 있다.

이들 약물중 시판에 가장 가까운 약물은 직접 트롬빈 억제제인 다비가트란이다.2009년 발표된 RELY 연구에서 다비가트란 150 mg 하루 2회요법은 효능면에서 와파린보다 우수했고, 110 mg 하루 2회요법은 효능면에서 비열등했다. 주요 출혈 역시 두 군 모두 와파린보다 낮았다.<그림> 그러나 또다른 직접 트롬빈 억제제인 지멜라가트란은 와파린과 유사한 효능을 보였으나 간독성때문에 시장에서 철수했다.

Xa 인자 억제제 아픽사반과 리바록사반은 현재 진행중인 대규모 3상연구에서 와파린과 비교연구를 진행중이다. 바이엘은 최근 ROCKET AF 연구의 중간분석 결과 리바록사반이 1차 종료점인 모든 원인의 뇌졸중과 전신성 색전증에 있어 적정용량의 와파린과 비교시 일차종료점인 비열등성을 확인했다고 발표했다. 출혈 발생률은 유사했다. 최종결과는 15일부터 시작되는 미국심장협회(AHA)에서 발표될 예정이다. 일부 전문가들은 와파린과의 동등성 확인에 그친 중간결과를 RELY 연구와 비교한다. 그러나 ROCKET AF 연구 참가자는 CHADS2 점수가 3 이상인 환자가 90%로 RELY 등 기타 유사 연구들의 50% 미만보다 고위험군을 대상으로 했기에 우월성까지 확인될 경우 이 시장의 최강자로 등극할 전망이다.

한편 아픽사반의 ARISTOTLE 연구는 내년 종료 예정이기에 당분간 심방세동 환자를 대상으로 한 새로운 시장은 다비가트란이 선점할 것으로 전망된다.
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