[Journal of Clinical Oncology. 2010;28:3994]
미국임상종양학회(ASCO) 임상연구계획회의(CTPM)가 간암에 대한 앞으로의 임상연구에 대한 합의된 권고안을 발표했다. 진단, 치료 가이드라인이 아닌만큼 직접적으로 큰 여파를 미치지는 않지만, 간암이 다른 암종들과 다르게 복잡한 진단, 치료양상을 보이는만큼 앞으로의 연구방향과 우선순위를 제시를 해주고 있다는 점은 추후 간암 연구설계 및 진행에 도움이 될 것으로 보인다.
이번 합의 권고안은 간암 진단 및 치료관련 연구에 있어서 가장 필요도가 높은 부분을 지적하고 있다. 특히 간암 환자군에 따라 영향을 미치는 적합한 타깃에 대한 연구가 없다는 점을 가장 큰 문제로 지적하며, 소라페닙(sorafenib)이 승인을 받은 가운데 CTPM은 새로운 생물학적 타깃들과 함께 이들에 대한 임상연구가 필요한 부분을 제시하고 있다.
CTPM은 이번 권고안이 조직, 혈청, 이외의 다른 바이오마커들이 환자검진과 새로운 치료선택사양에 대한 가능성을 높여주는데 도움이 될 것이라고 밝혔다. 이와 함께 이번 내용이 간암 예방과 조기검진에 대한 내용은 아니지만 진행성 악성 간암의 치료보다 예방이 더 이상적이라는 점을 강조하며, 점차적으로 예방할 수 있는 간암을 관리할 수 있는 전략이 필요하다고 지적했다.
△MAPK 경로·PI3K / Akt / mTOR 경로
분열제 활성 단백 키나아제(Mitogen-activated protein kinase, MAPK)는 세포의 확산, 분화, 세포자멸, 생존에 영향을 미치는 효소로 소라페닙도 내피성장요소수용체(VEGFR)와 함께 이를 타깃으로 하고 있고 수니티닙(sunitinib), 파르네실 전환효소 억제제(farnesyl transferase inhibitor)도 MAPK를 타깃으로 하고 있다.
PI3K/Akt/mTOR도 세포의 확산과 세포자멸, 세포주기에 연관성을 근거로 타깃으로 제시됐다. 세포 표면 성장 수용체인 PI3K가 Akt를 활성화시켜 세포사건으로 이끄는 원리로 간암세포 발현을 높이는 것으로 나타난 바 있다. 라파마이신(rapamycin) 등 mTOR 억제제가 간암세포 연구에서는 긍정적인 결과를 보인 바 있으나 아직 인체를 대상으로 한 임상연구 결과는 없다.
△EGFR·VEGFR
간암에서 상피성장요소수용체(EGFR)와 VEGFR은 간암의 발현율을 높이는 것으로 알려져 있다. 특히 EGFR은 간암세포에서 높은 비율로 출현하고 간암세포를 성장시키는 EGF의 신호를 억제하기 위한 게피티닙(gefitinib), 세툭시맙(cetuximab), 에를로티닙(erlotinib), 파티투무맙(panitumumab) 등은 이미 임상에서 사용되고 있다. VEGFR도 간암세포의 발현과 대사를 촉진시키는 역할을 해 소라페닙, 베바시주맙(bevacizumab), 브리바닙(brivanib) 등의 약물이 이를 타깃으로 하고 있다.
이에 CTPM은 진행성 간암을 대상으로 한 EGFR·VEGFR 연구에서 △새로운 약물의 1, 2, 3상임상은 과학적인 근거에 따라서 결정하되, 새로운 메커니즘을 가진 제제는 임상시험 판단에서 이전의 메커니즘보다 우선순위를 가진다 △소라페닙은 1차치료제 약물의 대상군으로 하고, 소라페닙과 새로운 약물의 효과비교, 소라페닙과의 병용요법에 대한 임상시험들은 우선 순위를 가진다. 2차 치료에 대한 기준이 없을 경우에는 무작위 위약-대조군 임상으로 진행한다 △무작위 2상임상에서 진행기간을 일차종료점 또는 공동 일차종료점에 포함시킨다 △2차 치료제 연구지원을 위한 전임상자료를 갖추도록 한다. △장기부전연구는 새로운 약물 개발 초기에 시행하도록 한다 등의 사항들을 제시했다.
△국소치료·방사선치료
CTPM은 기존 간동맥화학색전술(TACE)이 2개의 소규모 무작위 연구에서 8cm 이하의 고형 암세포 치료에서 혈관출혈과 전이 없이 간세포기능을 회복시켰다는 연구결과를 제시했다. 그리고 기술의 발전으로 약물 방출용 비즈(drug-elutig beads, DEB), 이트륨-90 미소구체 치료도 효과적인 것으로 나타나고 있지만 이를 많은 환자군에게 시행하기에는 근거가 부족한 상황이다. 하지만 비용 대비 효과가 좋고 DEB의 경우 부작용도 크지 않아 추가적인 연구를 할 가치가 높다고 말하고 있다.
이와 함께 간이식에 적합하지 않은 많은 환자들에게 제한적인 간절제술도 빼놓을 수 없는 치료전략이다. 기술의 발전으로 방사선요법을 이용해 어느 정도 큰 종양에 대해서도 성공적인 결과를 보이는 사례들이 보고되고 있지만, 이에 대한 효과평가와 제거를 비교해 사망률을 평가한 무작위 임상시험은 그리 많지 않다.
이에 간암 재발예방에 있어서의 소라페닙의 예방적 투여(STORM) 연구는 1100명의 수술적 절제 경험이 있는 환자들을 대상으로 무재발 생존률을 4년 동안 관찰하는 무작위 위약군 대조 연구로 이에 대한 근거가 될 수 있을 것으로 관심을 모으고 있다. 이와 함께 DEB, 이트륨-90 미소 구체와 화학치료의 병용에 대한 2상임상, 간절제와 제거에 대한 사망률, 무재발 생존률에 대한 임상도 추가적인 근거를 제시해줄 수 있을 것으로 기대하고 있다.
△간이식
간이식에 대해서도 단계별 치료법과 이식까지 연계되는 보조치료에 대한 임상적인 평가가 필요하다고 제시하고 있다. 간이식의 긍정적인 효과가 나타난 범위 외의 환자들에 대한 간이식과 새로운 보조치료 방법의 효과를 평가할 수 있는 바이오마커가 있는가에 대한 부분과 함께 재발 위험도가 높은 환자군의 예후도 향상시킬 수 있는가에 대한 의문에 답을 해줄 수 있는 연구결과가 필요하다고 지적했다. CTPM은 현재 각각 사항에 대해 2상임상들이 진행되고 있어 이에 대한 실마리를 줄 수 있을 것이라고 덧붙이고 있다.
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△전문가에게 물었습니다
앞으로의 간암 연구에 참고할 만한 내용
- 미국과 아시아 지역의 간암, 차이점 인식해야
- 세브란스 소화기내과 안상훈 교수(대한간암연구학회 학술이사)
이번 권고안은 실제 임상 진단과 치료에 대한 직접적인 내용보다는 앞으로의 임상연구의 방향에 대해 제시하는 내용이 강하다. 논문에서 제시하는 진단, 치료 내용은 현재 나와있는 단계(stage)별 진단과 치료에 대한 부분의 요약이라고 볼 수 있다. 전반적으로는 아시아지역의 특성을 고려하더라도 크게 반발할 내용은 들어있지 않다.
앞으로의 연구방향에 대한 제시 자체로는 큰 의미가 있다고는 볼 수 없다. 하지만 간암의 특수성을 감안한다면 이번 임상연구에 대한 합의 권고안은 현재 아직 남아있는 간암에서의 과제들에 대한 우선순위를 제시하고 있다는 점에서 추후 연구활동에 있어서 참고가 될 수 있다고 보고 있다. 간암은 다른 종류의 암들과 달리 A, B, C형간염, 알코올성 발현을 비롯 다양한 발생원인이 있고, 간기능까지 고려하게 된다면 양상은 더욱 복잡해진다. 그렇기에 치료도 사례별로 다르게 되고 경험적인 치료전략도 지역, 센터별로 다르게 나타난다.
이번 권고안에서 눈에 띄는 부분은 소라페닙(sorafenib) 승인 이후 달라진 임상연구의 경향을 명확하게 보여주고 있다는 것이다. 현재 임상시험을 진행 중인 연구들의 경우 대부분 소라페닙을 대조군으로 삼아 그 효과와 안전성을 입증하도록 하고 있다. 비록 권고안에서 아시아 지역에서 소라페닙의 효과가 낮게 나타났다는 문구가 있지만 이는 대상군의 간기능이 낮고, 다른 지역에서보다 투여기간이 짧았다는 점을 원인으로 보고 있다. 실제적인 약효에는 큰 차이가 없다는 것이다.
실제로 지난 7월 대륙간, 국가간 진단, 치료 가이드라인의 차이점을 인정하고 아태지역 통합 가이드라인에 대한 논의가 있었던 아태지역 암전문가회의(APPLE)에서도 소라페닙이 국제적으로 효과가 있다는 데 의견이 모였다. 또 근거가 필요하다고 제시된 부분의 연구들도 "APPLE"에서 제시된 바 있다.
이번 권고안의 주요 내용이 앞으로의 임상시험이라는 점에서 추후의 임상시험 디자인에 기여할 수 있을 것이라는 점에서는 가치를 둘 수 있다. 하지만 세계 간암 유병률이 아시아 태평양 지역에서 70%로 나타난다는 점에서도 알 수 있듯이, 임상은 아시아의 수준이 더 높다. 이에 APPLE에서 논의된 아시아태평양 지역 통합 가이드라인을 2011년 초 "Oncology"에 발표, 미국뿐만 아니라 세계적으로 통용되는 가이드라인에서 주요 역할을 할 수 있도록 하겠다는 것이다. 앞으로 간암연구 임상에 있어서의 아시아의 역할을 기대할만 하다.
임상연구 이외에 간암 단계별 진단에 대한 정리의 경우 다양한 기준들이 제시돼 있다. 현재 바르셀로나그룹(BCLC)의 진단기준이 대체적으로 인정받아 사용되고 있지만 전반적으로 간기능에 대한 판단과 함께 간이식이 가능한 상황을 전제로 한 기준이라는 점을 생각해야 한다. 현재 우리나라는 일본의 가이드라인을 사용하고 있다. 일본통합단계그룹(JIS)의 가이드라인은 세계적으로 꼽히는 진단기준이고, 일본간암연구그룹(LCSGJ)의 가이드라인은 간기능의 척도를 포함하고 있다는 점에서 우리나라에서 사용되기에 유용하다. 알고리듬 역시 대한감암연구학회에서 2009~2010년 개정을 통해 우리나라 자체적인 기준을 가지고 있다.
- 현재 환자군 모집 중인 CTPM 우선 임상시험들
소라페닙 단독군과 소라페닙-독소루비신(doxorubicin) 병용군 부분진행성 또는 전이성간암 치료효과 연구 - CALGB-80802
간암의 동맥색전증에 있어서의 Beads와 독소루비신 방출 Beads 임상 - MSKCC
진행성 간암환자 대상 소라페닙과 IMC-A12 병용전략 연구 - ImClone Systems
혈관침윤군 포함 제거불가능한 간암환자 대상 소라페닙-화학생전술 병용요법에 대한 무작위 이중맹검 3상임상연구 - ECOG E-1208
제거불가능한 간암환자 예방에 대한 소라페닙의 부가적 치료전략(STORM) - Industry
중간 크기의 간암 세포의 고주파 열치료에 앞선 소라페닙 치료효과 - Beth Israel Deaconess Medical Center
간암환자 치료에 있어서 고주파 열치료와 독소루비신(ThermoDox) 병용 3상임상 연구 - Industry
임세형 기자
shlim@monews.co.kr