트라스투주맙 최고 34% 환자에서 심독성 합병증
트로포닌I으로 트라스투주맙(제품명 허셉틴) 치료군중 심독성 위험이 있는 환자를 선별해내고 회복 가능성을 예측할 수 있다는 연구가 보고됐다(Journal of Clinical Oncology 2010;28:3910). 고용량 화학요법을 받은 암환자에서 트로포닌I은 심근손상의 조기지표로서 높은 진단 및 예후 예측 가치를 가지는 것으로 인식되고 있으나 트라스투주맙 치료 환자에서의 역할에 대해서는 최초의 보고다.
유방암 치료제 트라스투주맙은 치료 환자의 최고 34%에서 심독성 합병증을 유발한다. 그러나 트라스투주맙 유발성 심독성(TIC) 위험군을 확인하고, 투약 중단 후 심부전 치료 시작시 좌심실구출률(LVEF) 개선 여부를 예측하는 것은 현재로선 불가능하다.
이탈리아 유럽암연구소 Daniela Cardinale 연구팀은 TIC 위험군 확인 및 LVEF 개선 가능성 예측에 있어 트로포닌I의 유용성에 대해 조사했다. 연구 도중 TIC 발생시에는 트라스투주맙을 중단하고 에날라프릴과 카르베릴돌로 심부전 치료를 시작했다. TIC는 LVEF가 치료전보다 10% 이상 감소 또는 50% 이하로 감소한 경우로, TIC로부터의 회복은 LVEF가 50% 이상으로 증가하는 경우로 정의했다.
251명의 시험군중 42명에서 TIC가 발생했고, 이들의 트로포닌I 농도는 62%로 비발생군의 5%에 비해 현저한 상승이 관찰됐다. TIC 환자중 60%는 투약 중단 또는 심부전 치료시 회복됐다. LVEF 개선은 트로포닌I 상승 환자에서 35%였던 반면, 비상승 환자는 전원 회복됐다. 다변위분석시 트로포닌I은 TIC와 LVEF 회복 실패의 유일한 독립적 예측인자로 상승시 TIC 위험은 22.9배, LVEF 회복 실패율은 2.88배(95% CI 1.78-4.65) 증가했다.
인간 상피성장인자수용체2(HER2)를 타깃으로 하는 단일클론항체 트라스투주맙은 HER2 수용체를 과발현시키는 유방암 치료에 중요한 돌파구 역할을 한다. 전체 유방암 환자의 30%가 트라스투주맙 치료 대상군이 되는 셈이다. 현재 트라스투주맙은 진행성 및 초기 유방암의 표준요법으로 고려된다. 그러나 기대치 않게 높은 심독성 부작용이 관찰된다. 특히 안스라사이클린(anthracycline)과 병용시에는 34%까지 높게 보고됐다.
현재 TIC 확인은 신체검사와 반복적인 LVEF 측정에 근거한다. 그러나 심초음파는 비증상성 심부전 환자를 확인하고 모니터링 하는데 유용할지라도 발생을 예측하지는 못한다. 연구팀은 이전 연구에서 고용량 화학요법 직후 트로포닌I 증가가 특히 TNI가 1개월 이상 지속된 환자에서 LVEF 감소 및 심기능의 부정적 결과에 대한 강력한 예측인자였다고 보고한 바 있다(Circulation 2006;114:2474). TIC 발생률은 정상 농도의 트로포닌I 환자에서 7%였던 반면, 증가 환자에서 72%였다.
트라스투주맙 2 사이클 이후 트로포닌I 증가 최고
화학요법 이후 트로포닌I 증가의 정확한 기전은 아직 설명되지 않고 있으나, 무증상의 심근손상이 발생하기 때문인 것으로 생각되고 있다. 그러나 심독성 발생률이 높은 것으로 알려져 있는 안스라사이클린과 트라스투주맙의 심독성 유발 기전은 다르기에 기전을 명확히 정립하기는 혼란스럽다. 안스라사이클린은 누적용량이 증가할수록 트로포닌I이 증가하나(Ann Oncol 2002;13:710), 트라스투주맙 투약시에는 2 사이클 이후 가장 증가하는 등 초기 증가 양상을 보인다.
트라스투주맙은 독립적으로 심독성을 유발하기 보다는 안스라사이클린 투약으로 인해 손상된 심근세포의 회복을 방해하고 지속적인 스트레스를 가하는 것으로 생각되고 있다. 이 같은 가설을 입증하듯 연구 결과에서도 모든 트로포닌I 증가 환자는 안스라사이클린 투약 환자들이었다. 한편 안스라사이클린과 트라스투주맙 투약시점의 시간적 간격이 클수록 심독성은 낮아진다는 연구가 보고되어 있다(Oncology 2009;23:234). 안스라사이클린과 트라스투주맙을 동시에 투약할 경우 NYHA(New York Heart Association) class III, IV기 심부전 발생률은 16%였다(NEJM 2001;344:783). 그러나 두 약물의 투약간격에 3주 가량 차이를 둘 경우 NYHA III, IV기 심부전 발생률은 각각 4.1%, 1.9%였다(J Clin Oncol 2005;23:7811). 결국 연구팀은 트라스투주맙은 새로운 심근손상을 유발하기 보다는 안스라사이클린으로 인한 손상을 악화시키는 것으로 결론지었다.
이제 우리가 관심을 가질 부분은 이미 손상된 심근세포에 트라스투주맙의 영향을 어떻게 최소화할 것인가다. 연구팀은 이에 대해 LVEF 감소 후 트라스투주맙 재투약까지 충분한 회복시간을 두는 것이 필요할 것으로 보인다고 언급했다.
전문가에게 물었습니다.
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울산의대 안진희 교수(서울아산병원 종양내과)
Q. 트라스투주맙 투약 환자의 심독성 발생률은?
심독성은 증상이 없이 LVEF만 감소된 경우와 명백한 증상을 동반하는 심부전을 모두 포함하며, 임상연구마다 심독성의 정의가 일치하지 않지만 함께 투여하는 항암제의 종류에 따라서 적게는 1% 이하, 많게는 34%까지 보고되어 있다. 주로 안스라사이클린 같이 투여하는 경우에 증상이 있는 심부전이 16%로서 심독성 발생률이 증가하는 것으로 되어 있다. 아울러 트라스투주맙 사용 전에 안스라사이클린 계열의 약제를 투여받지 않은 경우(0.4%)나 투여받았더라도 일정기간이 경과한 이후 투여하였을 경우(0.6%)에는 심독성 발생이 적다. 대부분은 약제를 끊으면 다시 회복된다.
Q. 현재 트라스투주맙의 심독성을 예측할 수 있는 방법이 있는가?
현재 심독성을 조기에 예측할 수 있는 방법은 명확하지 않다. 현재로서는 투라스투주맙을 투여하면서 주기적으로 심장기능을 추적 관찰하는 것이 중요하다. 그러나, 심장기능검사를 함으로써 심기능의 저하를 미리 예측할 수는 없다.
Q. 연구의 임상적 유용성
HER-2/neu 과발현 유방암에서 표준요법으로 자리잡은 트라스투주맙의 안전하고 효과적인 사용을 위해서 이와 관련된 심독성을 조기에 예측해내고 치료할 수 있는 방법의 개발이 절실히 요구되고 있다. 이러한 시점에 과거 고용량 항암치료와 관련하여 심근손상을 조기에 예측할 수 있는 표지자중의 하나로 알려졌던 트로포닌I이 트라스투주맙과 관련된 심독성에서도 유용할 것인지를 알아보기 위한 본 연구는 매우 시기적절하고 의미있는 전향적 연구라고 생각된다.
본 연구에서는 트라스투주맙으로 치료받았던 총 251명의 환자 중 17%에서 심독성이 나타났으며, 치료 도중 트로포닌I 이 상승된 경우 상승되지 않은 경우보다 심독성의 발생률이 매우 유의하게 높았고, 적절한 치료에도 불구하고 심독성이 회복되지 않은 경우가 더 많이 발생하였다. 단일 기관의 연구라는 제한점이 있으나, 이 연구 결과로서 트로포닌I 이 트라스투주맙을 투여받는 환자의 심기능 저하를 조기에 예측해내고 치료를 시작할 수 있는 중요한 지표임을 알 수 있으며 향후 좀 더 많은 환자를 대상으로 검증될 필요가 있겠다.
그러나, 트로포닌I의 상승이 대부분 이전에 안스라사이클린을 투여받았던 환자에서만 상승되어 있어서 직접적으로 트라스투주맙에 의한 심독성을 예측했다고 보기는 어려우며 급성기가 아닌 장기간 투여하면서 발생하는 심독성을 예측하지는 못한다는 것은 향후 풀어야 할 과제일 것이다.
가톨릭의대 백상홍 교수(여의도성모병원 순환기내과)
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Q. 심근손상과 트로포닌의 상관성
급성관상동맥증후군에서 혈중 트로포닌I의 상승은 진단적가치 및 예후인자로서 가지는 유용성은 이미 널리 입증되어 임상에서 절대적으로 주요한 바이오마커다. 트로포닌I은 다양한 원인의 심근 손상지표로서 알려져 있는데, 이중 약물에 의한 심근손상으로는 트라스투주맙 이외에 안스라사이클린, 5-fluorouracil, snake venoms 등이 대표적이다. 진단검사기기 종류에 따라 혈액내에서 진단할 수 있는 최소치가 각각 다른데, 본 연구에서는 0.08ng/mL를 진단할 수 있는 최소치로 정했다.
Q. 연구의 임상적 유용성
본 연구의 의의는 트로포닌I 상승이 TIC 예측인자임과 동시에 정상으로 회복이 어려운 예후인자임임을 규명하여, 임상에서 항암제 사용 후 심기능 손상의 조기진단 바이오마커로서의 유용성을 입증한 것이다. 특히 TIC 고위험군으로서 사전에 안스로사이클린을 사용 후 트라스투주맙을 사용하는 군, 안스로사이클린의 누적총량이 많은군, 약제 사용전에 이미 트로포닌I 수치가 상승된 환자를 위한 가치있는 연구라 할 수 있다.
TIC의 일부 기전으로는 안스로사이클린에 의한 산화적손상에 의하여 심근세포가 손상된후 일부 심근세포는 HER2가 상향조절되어 자가치유될 수 있는 기회를 트라스투주맙이 차단해 심근손상이 더욱 조장되는 것으로 생각한다.