시험약물은 간기능지표 개선효과에 부작용 위험 낮은 고덱스
“지방간질환은 간에 지방이 침착되는 병태다. 본래 간에는 지방을 품은 세포가 없어야 한다. 그런데 간에 지방을 함유한 세포가 5% 이상일 경우 지방간질환으로 정의할 수 있다. 원인은 대사(이상) 관련, 알코올 관련, 비알코올 관련, 약물 관련, 특정질환 관련 등 너무나 다양하기 때문에 지방간질환의 스펙트럼이 상당히 넓다.” 서울의대 김윤준 교수(서울대병원 소화기내과, 대한간학회 이사장)는 지방간질환 치료와 관련해 “다양한 원인 만큼이나 병태생리를 정확히 파악하기가 힘들기 때문에 적절한 치료제를 찾는 것도 난제에 속한다”며 현재의 지방간질환 약물치료 상황을 설명했다. 특히 지방간질환은 과거 알코올성 지방간질환(AFLD)과 비알코올성 지방간질환(NAFLD)으로 크게 양분됐던 것이, 최근에는 대사(이상) 관련 지방간질환(MAFLD)으로까지 영역이 확대돼 용어를 적용하고 있어 스펙트럼이 더 넓어지고 있다. 이 가운데 NAFLD는 ‘유의한 음주, 약인성, 바이러스 간염 등과 같은 2차적 원인에 의한 간질환이 없으면서 임상적 소견이나 생화학적, 영상학적, 병리학적 검사에 합당한 소견이 있는 질환’으로 정의된다. 김윤준 교수로부터 국내 NAFLD 현황과 함께 관련 적응증 치료약물이 아직 등장하지 않은 상태에서 어떤 치료 접근법을 취해야 할지에 대해 들어봤다.
Q. NAFLD, 왜 위험한가?
우선 국내에서 비알코올성 지방간질환(NAFLD)의 유병률이 늘고 있다는 것이 문제다. 대한간학회의 보고서에 따르면, 우리나라의 NAFLD 유병률은 20~30% 수준으로 집계되고 있다. 특히 국내에서 비만과 당뇨병의 유병률이 증가하고 있다는 점을 고려하면, 향후 NAFLD 유병률은 더욱 증가할 것으로 전망된다.
여기에 일단 NAFLD로 진단되면 당뇨병, 심혈관질환, 간경변, 간암 등 관련 합병증 발생위험이 상당히 높아진다는 데 문제의 심각성이 있다. 특히 합병증 진행과정에서 간섬유화가 중요한 역할을 하는데, 섬유화를 통해 간조직이 딱딱해지면 간경변과 간암으로까지 이어질 가능성이 더욱 높아진다.
Q. NAFLD 환자에서 대사이상은 어느 정도인가?
대한간학회 보고에 따르면, NAFLD는 비만·당뇨병·이상지질혈증·대사증후군 등과 밀접한 연관성을 보인다. NAFLD 환자의 경우 정상인과 비교해 체질량지수(BMI)가 더 높을 뿐 아니라 당뇨병·이상지질혈증·대사증후군의 위험도 증가한다는 것이다.
특히 NAFLD는 2형당뇨병의 원인이 되기도 하며, 역의 상관관계(당뇨병 → NAFLD) 또한 심각한 수준이다. 한마디로 두 질환은 서로 유유상종하는 관계다. 더 큰 문제는 이렇게 NAFLD와 당뇨병이 동반이환될 경우, 당뇨병 합병증인 심혈관질환은 물론 NAFLD 합병증인 간암의 발생위험도 함께 높아진다는 데 있다.
Q. NAFLD의 치료목표는?
앞서 언급했듯이 NAFLD는 비만·당뇨병·이상지질혈증 등 대사질환의 원인으로 작용한다. NAFLD 진단을 전·후로 심혈관질환은 물론 간 관련 합병증 위험이 증가하는 만큼, 반드시 적절한 관리와 치료가 필요한 질환이다.
이에 따라 NAFLD의 치료는 △간의 염증 및 섬유화 개선 △동반 대사질환의 치료(약물·비약물) △심혈관질환 및 간 관련 합병증의 발생·사망률 감소 등을 목표로 한다.
Q. 구체적인 치료전략은?
우선 생활습관 교정이 중요하다. 대한간학회 2021년 가이드라인에서는 △체중감량(7~10% 이상↓) △식이요법(500kcal 이상 1일 에너지 섭취량↓) △운동요법(주3회 이상, 30분 이상 중등도 강도)을 권고하고 있다.
한편 NAFLD 치료를 적응증으로 허가된 약물은 아직 없는 상태다. 때문에 약물치료의 일부는 당뇨병(혈당강하제), 이상지질혈증(지질저하제), 고혈압, 비만(비만치료제)과 같은 동반질환을 타깃으로 하고 있다. 나머지 부분은 간기능지표 개선기전의 약제들이 지방간 및 간섬유화 감소를 목적으로 사용되고 있다.
다만 아직 NAFLD 적응증이 없고, 위험(부작용) 대비 혜택(효과)이 그리 크지 않다는 점을 고려해 약물치료를 강하게 권고하지는 않고 있다. 동반질환이 있는 환자에게 관련 치료약제를 써볼 수도 있겠다는 수준에서 권고가 이뤄지고 있다.
Q. 현단계에서 간기능지표를 개선하는 약제는?
간기능지표 개선을 목적으로 사용되는 대표적 약물로는 고덱스캡슐(이하 고덱스)이 있다. 임상에서는 간수치(AST, ALT)가 상승돼 있고 초음파상 간에 지방이 관찰되는 환자들을 대상으로 투여할 수 있다. 현재 미국식품의약국(FDA)으로부터 NAFLD 치료에 적응증 승인을 기다리고 있는 신약이 있지만, 승인 후 국내에 들어오기까지는 시간이 걸릴 뿐만 아니라 고비용의 문제도 고려해야 한다.
NAFLD 치료를 적응증으로 승인된 약제가 국내에서 사용이 가능해지기 전까지는 고덱스와 같은 약제를 통해 간기능지표를 개선하는 수준에서 약물치료가 이뤄져야할 것으로 본다.
현재 서울대병원을 비롯한 전국의 의료기관에서 고덱스를 대상으로 전향적 임상시험을 진행 중이다. 고덱스 치료군과 대조군에서 간 내 지방의 감소(1차종료점)와 간섬유화 감소(2차종료점)의 차이를 관찰분석하는 것이 연구의 목적이다.
Q. 임상시험 약제로 고덱스를 택한 이유는?
임상에서 간기능지표 개선을 목적으로 많이 사용되고 있는 가운데, 부작용 위험은 상대적으로 낮기 때문이다. NAFLD 치료를 적응증으로 개발단계에 있던 신약들이 섬유화 감소혜택을 입증했음에도 불구하고 부작용 위험으로 인해 승인이 좌절된 사례도 있었다.
때문에 국내개발된 약물이 임상시험을 통해 부작용 위험이 낮은 상태에서 섬유화와 같은 아웃컴을 개선할 수 있다면 지방간질환 치료에 획기적 전환점을 가져다줄 것으로 내다봤다. 실제로 고덱스는 간수치 이상 환자에서 간기능지표(ALT, AST)를 개선했으며, 만성 간질환과 간염 환자를 대상으로 한 연구에서 ALT를 정상화시키는 효과를 보고하기도 했다.
Q. 1차의료에서 NAFLD 진료시 당부할 점은?
1차기관에도 지방간질환 환자들이 상당수 내원하는 것으로 알고 있다. 이들 환자를 치료할 때 섬유화를 판별하는데 주의해주시기를 당부드리고 싶다. NAFLD 환자의 간 관련 합병증 이환 과정에서 섬유화가 상당히 중요한 역할을 하기 때문이다.
FIB-4 인덱스 등을 통해 섬유화가 의심되면 단순 지방간이 아니라 지방간염일 가능성이 높고, 이 경우 간경화나 간암으로 이어질 가능성 또한 높아진다. 이렇게 1차기관에서 섬유화가 관찰된 환자들은 전문의에게 의뢰하는 것이 좋겠다.