2023년 11월 대한안과학회에서 제130회 학술대회 및 제16회 한중일 안과학술대회가 개최됐다. ‘Preservative-Free Prostaglandins and Glaucoma’를 주제로 국문석 교수(서울아산병원)가 좌장을 맡았고, Jean-Philippe Nordmann 교수(파리국립안과병원)의 발표가 있었다. 본지에서는 이날의 강연 및 토의 내용을 요약·정리했다.

Preservative-Free Prostaglandins and Glaucoma

연자 Jean-Philippe Nordmann 교수 (파리국립안과병원)

녹내장 치료에서 안압 관리의 중요성
녹내장은 진행성 시신경병증으로 안압 상승은 녹내장 치료에서 밝혀진 가장 명확한 위험요인이다. 안압을 낮추는 치료는 녹내장 진행을 억제하는데 가장 효과적인 치료법이며, 녹내장 진단 후에는 평생에 걸쳐 개별적인 안압 조절 및 치료가 필요하다. 

2018년 프랑스에서 안과전문의 165명을 대상으로 한 설문조사 결과, 86%가 새롭게 발생한 녹내장 치료의 1차 약제로 프로스타글란딘 제제를 선택한다고 답변하였다. 강력한 안압 강하 효과를 가진 프로스타글란딘 제제는 녹내장 치료의 1차 선택제이다.

안구표면질환 환자에서 장기간 보존제 노출에 의한 영향
녹내장 환자는 평생에 걸쳐 안약을 점안해야 하므로 점안제에 포함된 보존제에 장기간 노출될 수 밖에 없다. 가장 흔하게 사용되는 보존제는  benzalkonium chloride (BAK)로, 미생물에 의해 점안제가 오염되는 것을 효과적으로 관리한다. 그러나 BAK는 결막세포, 결막술잔세포(goblet cell)에도 독성을 일으켜 세포수와 점막 생성을 감소시키고 안구건조증, 마이봄샘기능이상, 만성알러지 등을 유발한다.

보존제의 농도와 사용기간은 안구표면질환과 관계가 있으며, 수술 전 BAK의 노출 증가는 녹내장 조기 수술 실패의 위험요인으로 작용한다(Boimer C et al. J Glaucoma. 2013). 또한 지속적인 보존제 노출로 인해 안구표면질환이 악화된 환자에서는 안약 사용에 대한 순응도를 감소시켜 치료 결과에 부정적인 영향을 미칠 수 있다. 

이런 이유로 2021년 유럽녹내장학회(EGS)는 보존제와 안구표면의 독성 관련성을 발표하고, 안구표면질환의 경우 무보존제 치료를 고려할 것을 권고했다. 즉, 안구표면질환 환자에서 점안제를 선택 시 보존제 포함 여부는 중요하게 고려할 조건이다(Jaenen N et al. Eur J Ophthalmol. 2007).

무보존제 Latanoprost의 임상적 가치
현재 녹내장 치료에는 프로스타글란딘 제제 중 latanoprost 성분이 가장 많이 사용되고 있으며, 환자의 투약지속성이 가장 높은 것으로 확인되었다(Arias A et al. Clin Ophthalmol. 2010). 

Latanoprost는 친유성이 매우 높은 반유동성 분자로, 플라스틱 용기에 침전되지 않고, 물에 용해시키기 위해서는 가용화제가 필요하다. BAK와 같은 보존제를 첨가하면 침전과 보존 문제가 해결되지만, 보존제로 인한 부작용 발생을 피할 수 없다.

이러한 한계를 극복하기 위해 무보존제 latanoprost (preservative free latanoprost, PFL)인 Monoprost^®가 개발되었다. PFL은 보존제를 대신해 겔화제(carbomer), 교합제(macrogol), 안정화제(macrogolglycerol hydroxystearate 40) 화합물을 조합해 latanoprost가 용해된 상태로 실온에서 안정성을 유지하도록 설계되었다. 

PFL의 효능과 내약성은 잘 고안된 임상연구를 통해 입증되었다. 보존제가 함유된 latanoprost (preservative containing latanoprost, PCL) 대비 PFL은 녹내장이 있거나 안압이 높은 환자에서 안압 강하 효과는 비열등하면서, 중등도-중증의 결막충혈은 더 낮게 발생해 국소 내약성의 향상을 확인했다(Rouland JF et al. Br J Ophthalmol. 2013).

개방각녹내장 환자 또는 안압 상승 환자에서 PCL과 PFL의 효과와 내약성을 평가한 사후통합분석(post-hoc pooled analysis) 연구 결과에 따르면, PCL로 점안한 경우에 결막충혈 발생률이 더 높게 나타났고, PFL로 점안한 경우 안구표면질환 증상점수가 감소했다<그림 1>. PFL은 결막충혈과 안구표면질환을 감소시켰으며, 장기적으로 투여순응도를 높이고, 안압 저하에 긍정적인 효과를 가져올 것으로 기대된다(Harasymowycz P et al. Adv Ther. 2021).

최소 3개월간 PCL을 투여한 녹내장 환자 140명에서 PFL로 교체 투여한 후 효과와 내약성을 평가한 결과, 전체 연구 기간동안 평균 안압은 안정적으로 유지되었으며, PFL은 PCL과 비교해 비열등함을 확인했다. 또한 결막충혈과 눈물막파괴시간(tear film break-up time, TBUT)을 개선시켰며, 환자 만족도가 유의하게 높았다(Misiuk-Hojlo M et al. Eur J Ophthalmol. 2019). 

721명의 녹내장 환자를 대상으로 12개월 동안 진행된 리얼월드 연구에서 PFL은 PCL과 동등한 효과를 보였으며, 49.5% 환자에서 PFL 사용 후 인공눈물을 동시 사용하는 빈도가 줄었다. PFL은 내약성과 환자만족도가 높아 일상생활의 질을 현저하게 개선시켰다(Economou MA et al. Clin Ophthalmol. 2018).   

유럽 6개 국가에서 PFL을 최소 3개월 이상 투여한 1,872명의 녹내장 환자를 대상으로 내약성 및 만족도를 평가한 리얼월드 연구에서 전체적으로 97.3%의 환자가 만족한다고 응답했으며, 이전에 PCL 치료 경험이 있는 환자의 통증척도(visual analogue scale, VAS)가 56.6±27.2에서 82.6±16.8로 증가해 약 46% 개선됐다(Erb C et al. Clin Ophthalmol. 2021)<그림 2>.

무보존제 녹내장 치료제에 대한 98건의 학술 문헌을 체계적으로 검토한 연구 결과에 따르면, 보존제를 함유한 녹내장 치료제는 안구표면질환을 유발할 수 있고 투약순응도와 지속력이 떨어져 안구 내압을 효과적으로 조절할 수 없다고 하였다. 

이때, 약물의 부작용이 투약순응도 저하에 가장 큰 원인으로 작용하는 것으로 나타났다. 기존에 안구표면질환이 있는 환자, 소아청소년 환자, 수술이 계획된 환자, 콘택트렌즈 사용자에서는 무보존제 녹내장 치료제를 투여해야 하며 보존제 함유 약제를 무보존제 약제로 바꾸거나 처음부터 무보존제 약제를 투여함으로써 안구표면질환 경감시킬 수 있었다(Thygesen J. Clin Ophthalmol. 2018.)

결론적으로, 녹내장은 장기적 관점에서 접근해야 하므로 개별화된 치료전략이 필요하다. 다수의 임상연구를 통해 안전성과 내약성이 입증된 PFL을 녹내장 치료에서 선택할 수 있는 1차 약제로 추천한다. 

Q&A

Q: PFL (Monoprost®)이 PCL과 비교해 효과는 동등하면서, 안전성과 내약성이 개선된 이유는 무엇이라고 생각하십니까? 

A: PFL에는 protriaxin이 함유되어 있습니다. Protriaxin은 3가지(macrogolglycerol hydroxystearate, carbormer 974P, polyethylene glycol) 화합구조물로 겔 형태의 네트워크를 형성해 실온에서 용해된 상태로 안정성을 유지하도록 설계되었습니다. Protriaxin은 latanoprost를 효과적이고, 지속적으로 
전달하며 양호한 안전성 프로파일과 내약성을 나타냅니다.

Q: 프랑스에서 녹내장 치료의 1차 약제로 프로스타글란딘 제제를 선택하는 86%의 전문의 중 PFL을 선택하는 비율은 어느 정도이며, 실제 임상현장에서 PFL을 선택하는 기준은 무엇입니까? 

A: 2018년 프랑스 안과전문의를 대상으로 한 설문조사 결과, 실제 임상에서 환자의 상태를 고려하지 않고 PFL을 1차 약제로 선택한다고 응답한 전문가가 약 61%였습니다. 반면, 내약성이 좋지 않은 환자에서만 PFL을 선택한다고 응답한 전문의는 13%였습니다. 특히, 안구표면질환이 있거나, 소아청소년 환자, 수술이 예정된 환자에서는 PFL을 우선 권고합니다.