현재의 이상지질혈증(Dyslipidemia)은 ‘고LDL콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 저HDL콜레스테롤혈증 중 하나라도 가지고 있는 경우’로 정의되고 있다. 이 가운데 이상지질혈증의 핵심 유전자는 고LDL콜레스테롤혈중에 고스란히 담겨 있다고 봐도 무방하다. ‘LDL 이론’이라고 하여, 높은 LDL콜레스테롤(LDL-C)과 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD) 위험증가의 인과관계가 명확히 규명돼 있다. 가이드라인에서도 이상지질혈증 치료의 1차목표를 LDL콜레스테롤 조절로 잡고 있다. LDL콜레스테롤을 낮게 조절할수록 ASCVD 위험을 더 줄일 수 있기 때문이다.

목표치 하향조정

최근의 이상지질혈증 치료 패러다임도 LDL콜레스테롤 조절에 초점이 맞춰지고 있다. 국내외를 막론하고 이상지질혈증 가이드라인에서 LDL콜레스테롤 목표치의 하향조정되고 있는 것. 북미와 유럽은 물론 우리나라 학회도 심혈관질환 초고위험군 또는 관상동맥질환 동반 이상지질혈증 환자에게 LDL콜레스테롤 55mg/dL 미만조절을 권고하고 있다.

스타틴 1차치료

전반적으로 LDL콜레스테롤 목표치가 낮아지다 보니, 이를 충족시키기 위해 더 강력한 지질치료가 요구되고 있다. 이 경우 LDL콜레스테롤을 타깃으로 하는 이상지질혈증의 1차치료제는 단연코 스타틴이다. 한국지질·동맥경화학회 이상지질혈증 진료지침 제5판의 치료 알고리듬을 보면, 심혈관질환 위험도 평가 후 가장 먼저 처방선택되는 단독약제로 스타틴을 내세우고 있다.

비스타틴계 병용

문제는 스타틴 치료에도 목표치에 도달하지 못했을 때다. 알고리듬에서는 치료 가능한 최대내약용량 스타틴을 투여하고 이후에도 LDL콜레스테롤 목표치에 도달하지 못하면 에제티미브를 병용하도록 주문했다. 그럼에도 목표치 도달이 어려운 경우 심혈관질환 초고위험군과 고위험군에게 PCSK9억제제 추가를 고려하도록 제시했다.

증량 vs 병용

이렇게 1차용량으로 치료에 실패했을 때 임상의가 택할 수 있는 길은 세 가지 정도다. △다른 스타틴 제제로 전환 △스타틴 용량증가 △스타틴에 비스타틴계 지질치료제를 더하는 병용요법 중 택하는 것이다. 증량 대 병용을 놓고 볼 때, 최근의 동향은 병용에 힘을 실어주고 있다.

스타틴 용량을 늘릴 경우에는 ‘rule of 6’ 가설을 고려해야 한다. 반면 스타틴에 에제티미브와 같은 비스타틴계 LDL콜레스테롤조절제를 더할 경우, 추가적으로 20%의 강하효과를 기대할 수 있다는 것이 정설이다. 한국지질·동맥경화학회의 지침에도 “스타틴 제제와 에제티미브를 함께 사용하면 LDL콜레스테롤 추가 강하효과는 약 21~27%로 보고된다”고 언급돼 있다.

또 한 가지 고려해야 할 사항은 용량에 비례하는 스타틴의 신규당뇨병발생(NODM, New-Onset of Diabetes Mellitus) 위험이다. 때문에 당뇨병 고위험군에 해당하는 이상지질혈증 환자의 경우에 중강도 스타틴에 비스타틴계 지질저하제를 더하는 병용전략으로 고강도 스타틴 집중요법을 대체할 수 있을 것이라는 주장이 점차 설득력을 얻고 있다.

고혈압 - 항고혈압제 병용요법

우리나라의 경우 대한고혈압학회가 △고혈압 1기를 140~159/90~99mmHg △고혈압 2기는 160/100mmHg 이상으로 정의하고 있다. 이 외에 △정상혈압은 120/80mmHg 미만 △주의혈압 120~129/80mmHg 미만 △고혈압전단계는 130~139/80~89mmHg 등으로 혈압을 분류하고 있다. 현재 고혈압 치료의 패러다임은 다양한 병태생리와 낮아지는 목표혈압으로 인해 항고혈압제 병용요법에 대한 임상현장의 요구가 증대되고 있다는 것이다.

병태생리와 목표혈압

고혈압 치료에 있어 항고혈압제 병용이 필요한 이유는 “한 가지 루트만 표적으로 공략하는 (항고혈압제) 단일요법으로는 혈압을 정상화시키기 어렵다”는 대명제 때문이다. RAS(레닌·안지오텐신시스템)억제제, CCB(칼슘채널차단제) 등 각 계열약물의 이름만 봐도 고혈압이 얼마나 다양한 루트를 통해 발생하는가를 가늠해볼 수 있다.

때문에 단일성분 항고혈압제의 평균 강압효과는 9.1/5.5mmHg에 불과하다는 보고도 있다. 최근까지 병태생리학적 측면에서 고혈압 발생의 다양한 경로(physiological pathways)가 밝혀졌고, 이를 기반으로 각각의 루트를 공략하는 새로운 계열의 항고혈압제가 여럿 등장하면서 항고혈압제 병용요법은 불가피한 선택이 되고 말았다.

목표혈압이 계속 낮아지고 있는 상황도 항고혈압제 병용처방에 명분을 주고 있다. 북미의 경우 고혈압 환자 전반에게 130/80mmHg 미만조절을 권고했고, 한국과 유럽은 심혈관질환 고위험군에게 130/80mmHg 미만조절을 장려하고 있다. 따라서 혈압을 더 낮추는 것, 즉 유효성을 개선하기 위해서는 더 많은 항고혈압제를 써야 한다는 ‘The More, The, Lower’  접근법이 등장할 수밖에 없었던 것이다.

병용·복합제 조기적용

항고혈압제 병용의 조기적용 또한 고혈압 치료의 새로운 패러다임 중 하나다.  미국의 경우 자국 학계가 지정한 고혈압 2단계(140/90mmHg 이상) 환자, 그리고 목표혈압(130/80mmHg 미만)보다 20/10mmHg를 상회하는 경우에 서로 다른 기전의 2개 약제(2제병용 또는 고정용량복합제)로 치료를 시작하도록 했다. 유럽은 140/90mmHg 이상부터 2제 병용요법을 권고하는 동시에 순응도를 고려해 단일제형복합제(SPC, single pill combination) 전략의 적용을 우선하도록 당부했다.

한편 대한고혈압학회는 2022년 고혈압 진료지침에서 “혈압이 160/100mmHg 이상(2기 고혈압)이거나 목표혈압보다 20/10mmHg 이상 높은 고위험군의 경우 항고혈압제를 병용투여할 수 있다”고 권고했다. “또한 고정용량복합제는 강압효과를 상승시키고 부작용을 줄이며, 치료 지속성을 증가시켜 심뇌혈관질환과 무증상장기손상을 방지하는데 도움이 된다”며 단일제형복합제의 처방에 무게를 실었다.

상호보완 기전

고혈압 치료에 두 가지 이상의 항고혈압제 사용은 한 가지 약물로 이루기 힘든 목표혈압의 달성, 즉 추가적인 유효성의 확보를 목표로 한다. 때문에 한 가지 루트만 공략하는 단일요법이 아닌 여러 루트를 동시에 공략할 수 있는 서로 다른 기전의 약제를 병합해야 하는 것이다.

대한고혈압학회는 지침에서 “(목표혈압 도달에 실패하면) 용량을 늘리기 보다는 서로 작용이 다른 약을 소량씩 추가하면 강압효과와 치료 지속성을 동시에 높이면서 부작용은 억제할 수 있는 장점이 있다”며 상호보완 기전의 약제조합을 주문했다.

당뇨병 - 맞춤형 1차치료

2형당뇨병 관리에 있어 최대의 패러다임은 맞춤형 치료라 할 수 있다. 환자 개개인의 임상특성을 파악하고 이에 맞는 치료전략을 적용해야 한다는 것이다. 최근 들어 이 맞춤형 치료전략이 2형당뇨병 1차치료에도 적용되고 있다. 국내외 가이드라인에서 혈당강하제 1차치료제 선택기준이 혈당조절(gluco-centric strategy)과 심혈관·심장·신장질환 예방(cardio·renal-centric strategy)의 두 갈래로 나뉘는 것이 대표적인 맞춤형 치료의 사례다.

Cardio·renal-centric Strategy

대한당뇨병학회는 2023년판 당뇨병 진료지침에서 두 갈래의 1차치료제 선택경로를 제시하고 있다. 약물치료 알고리듬에서는 2형당뇨병 환자에게 심부전(HF), 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD), 만성신장질환(CKD) 등 동반질환 여부를 묻는다. 그리고 ‘Yes’에 해당하는 환자에게는 SGLT-2억제제와 GLP-1수용체작용제를 우선 처방하도록 안내했다.

Gluco-centric Strategy

가이드라인에서는 ASCVD·HF·CKD 병력자 또는 고위험군을 가려내고 이들에게 메트포르민이 아닌 심혈관 혜택을 검증받은 약물을 1차치료제로 적용하도록 했다. 그런데 전체 당뇨병 환자군에서 이러한 임상특성(혈관합병증 동반)을 나타내는 경우는 30~40% 정도인 것으로 추정된다. 따라서 ASCVD·HF·CKD 병력자 또는 고위험군이 아닌 2형당뇨병 환자그룹에게는 기존의 치료전략을 유지해 적용해야 한다. 학계에서는 이를 두고 Gluco-centric strategy라고 칭한다. 말그대로 메트포르민을 1차치료제로, 혈당조절에 집중하는 전략이다.