▲ICAS ▲소혈관질환 ▲뇌출혈 병태특성 두드러져
유병특성 따라 혈압·지질·혈당치료 권고안도 달라지나?
NOAC은 심방세동 환자 뇌졸중 1·2차예방 종횡무진
우리나라에서 발생하는 뇌혈관질환, 특히 뇌졸중의 유병특성을 살펴볼 수 있는 사례는 한국인뇌졸중등록사업(KSR)이 대표적이다. KSR은 2006~2015년 보건복지부 주관으로 진행된 경우와 2008년부터 CRCS-5로 진행된 연구가 있다. 특히 ‘국내 다기관 뇌졸중 코호트 연구(Clinical Research Collaboration for Stroke in Korea, CRCS-K)’는 지난 2022년에 등록환자 수가 10만명을 돌파한 것으로 알려지기도 했다. KSR 연구팀이 2019년에 발표한 CRCS-K 통계 보고서(CRCS-K Statistics 2018 Report)에는 보다 세부적이고 구체적인 한국인 뇌졸중의 유병특성을 확인할 수 있는 자료가 제공돼 있다.
통계 보고서에 따르면, 국내 급성 뇌졸중 환자들의 평균연령은 67.5±13세로 집계돼 있다. 45세 미만 발생률은 5%, 85세 이상 발생률은 7%로 연령대에 따른 차이를 보인다. 75~84세 환자군은 증가했고, 65~74세 환자는 감진하는 경향을 보여 고령층으로 갈수록 위험도가 높아지는 경향을 보였다.
치료와 관련해서는 증상발현부터 병원도착까지의 평균시간이 골든타임을 상회하는 것으로 나타났다. 원내 사망률은 3%로, 평균 9.95±15.37일이 소요됐고, 중간값은 5.3일이었다. 사인분석에서 뇌졸중과 직접 관련된 사건 비율은 67%, 뇌졸중 합병증은 27%, 뇌졸중 외 합병증은 6%였다.
주요 혈관 관련 위험인자 비중은 고혈압 66%, 당뇨병 32%, 이상지질혈증 29%, 흡연 25%, 심방세동 21% 순으로 나타났다. 특히 허혈성 뇌졸중 환자 중 66%는 고혈압, 32%는 당뇨병을 경험한 것으로 보고됐다. 흡연력이 있는 환자는 38%, 현재 흡연 중인 경우도 65%였다. 특히 보고서에서는 심인성 뇌졸중 비율이 높아지고 있는 가운데 심인성 인자로는 심방세동 위험이 가장 높았다(90%)는 점이 강조됐다.
급성 뇌졸중 환자에서 아스피린 처방률은 95%, 클로피도그렐 처방률은 35%로 높게 나타났다. 퇴원 시 2차예방을 위한 약물처방에서도 아스피린 68.5%, 클로피도그렐은 38%였다. 와파린 처방률은 13.5%였고, 비비타민-K 경구용 항응고제(NOAC) 사용비율은 높지 않았다. 전반적으로 클로피도그렐 사용률은 증가, 와파린은 감소, 아스피린은 유지되는 경향을 보였다.
이 외에도 우리나라를 비롯한 아시아 지역·인종의 뇌졸중 유병특성은 서양인 대비 차별화 특성을 몇 가지 나타낸다. 서양인 대비 아시아인 뇌졸중의 차이점은 세 가지 정도로 요약할 수 있다. 두개내 죽상동맥경화증(intracranial atherosclerosis, ICAS)·소혈관질환(small vessel disease)·출혈성(intracranial hemorrhage) 병태생리의 뇌졸중이 많이 발생한다는 것이다. 두개강내혈관의 죽상동맥경화증에 의한 뇌졸중 또는 열공성 뇌경색과 같이 소혈관이 막히는 뇌졸중(뇌경색)의 비중이 높다는 것으로 해석할 수 있다.
이러한 특성의 환자에서는 뇌출혈 위험이 상대적으로 증가하는데, 아시아인에서 출혈성 뇌졸중 위험이 높은 것도 이 때문이다. 특히 열공성 뇌경색과 같은 소혈관질환 뇌졸중에서 이 같은 현상이 두드러져 항혈전치료를 어렵게 만든다. 때문에 아시아인의 뇌졸중 유병특성에 부합하는 항혈소판제 선택의 요구가 계속됐고, 대안으로 신규 계열의 약제들이 거론돼 왔다. 이에 근거해 “소혈관질환 특성을 나타내는 뇌졸중의 경우 고혈압에 의한 혈관내피세포기능 악화와 밀접하게 연관돼 있는 만큼, PDE3억제제와 같이 혈관내피세포기능 안정화 효과를 갖춘 항혈소판제의 혜택이 크다”는 주장도 제기되고 있다.
AHA·ASA 가이드라인
현재까지 국외에서 발표된 뇌졸중 관련 가이드라인은 미국심장협회(AHA)·뇌졸중협회(ASA)의 뇌졸중 2차예방 가이드라인이 가장 최근의 사례다. AHA와 ASA는 지난 2021년 ‘뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자의 뇌졸중 재발예방 가이드라인’을 발표한 바 있다. 이 가이드라인에는 뇌졸중의 위험인자인 고혈압·이상지질혈증·당뇨병 등을 동반했을 경우 뇌졸중 재발위험을 낮추기 위해 각각의 위험인자를 어떻게 관리해야할지에 대한 권고안이 제시돼 있다.
고혈압
AHA·ASA의 뇌졸중 2차예방 가이드라인에서는 뇌졸중 재발을 방지하기 위해 적극적인 혈압조절을 주문하고 있다. 전반적인 목표혈압은 진료실혈압 130/80mmHg 미만으로 권고했다. 특히 목표혈압의 달성이 뇌졸중 재발예방과 함께 혈관사건 위험감소에 효과적이라는 점을 명시했다. 추가적으로 뇌졸중 또는 TIA 환자 중 고혈압 병력이 없지만 진료실혈압이 130/80mmHg 이상인 경우에도 항고혈압제 치료가 뇌졸중 재발, 두개내출혈, 다른 혈관사건 위험감소에 혜택이 있을 수 있다는 점도 권고사항으로 적시했다.
Korean Guideline
한편 국내 고혈압 가이드라인에서는 뇌졸중 환자의 목표혈압과 관련해 다소 상이한 권고안을 내놓고 있다. 대한고혈압학회는 지난 2022년 발표한 고혈압 진료지침에서 “뇌졸중 환자의 수축기혈압 목표치를 140mmHg 미만으로 조절하도록 권고했다. 학회는 지침에서 “혈압치료 결과에 따라 뇌졸중 재발 및 심뇌혈관질환 위험을 감소시키지만, 수축기혈압을 130mmHg 미만으로 떨어뜨린 임상연구 결과는 뚜렷한 이득이 없었다”고 140mmHg 미만 권고의 근거를 설명했다.
이상지질혈증
다시 AHA·ASA 가이드라인으로 돌아와서 이상지질혈증 권고안을 보면, 허혈성 뇌졸중 환자 중 관상동맥질환이 없고 심인성 색전증이 없으며 LDL콜레스테롤(LDL-C)이 100mg/dL 초과인 경우 뇌졸중 재발예방을 위한 약물로 아토르바스타틴 80mg을 높은 근거등급으로 권고했다. 허혈성 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈발작(TIA) 환자면서 죽상동맥경화성 질환(두개내, 경동맥, 대동맥, 관상동맥)이 있는 경우에는 스타틴과 에제티미브를 적용해 LDL콜레스테롤 70mg/dL 미만으로 감소시켜 주요 심혈관사건 위험을 줄여야 한다고 강조했다.
또 허혈성 뇌졸중 환자면서 초고위험군(뇌졸중 + 주요 ASCVD 또는 뇌졸중 + 다양한 고위험 상황)인 경우에 최대내약용량의 스타틴과 에제티미브 치료에도 LDL콜레스테롤이 70mg/dL 초과로 나타나면 PCSK9억제제를 투여하도록 했다.
Korean Guideline
한편 한국지질·동맥경화학회는 지난 2022년 공개한 이상지질혈증 진료지침에서 뇌졸중 관리와 관련해 목표 LDL콜레스테롤 수치를 70mg/dL과 55mg/dL 미만으로 제시한 바 있다. 학회는 지침에서 “허혈성 뇌졸중 또는 TIA 환자가 뇌동맥, 목동맥, 대동맥에 죽상경화증이 있는 경우에는 심뇌혈관질환 위험을 낮추기 위해 스타틴을 우선적으로 사용하되, 필요시 에제티미브를 추가해 LDL콜레스테롤을 70mg/dL 미만으로 낮추는 것을 권고한다”고 밝혔다.
반면 뇌졸중 고위험군으로 평가되는 환자에게는 보다 엄격한 LDL콜레스테롤 목표치를 또 다른 선택으로 제시했다. 학회는 “죽상경화성 허혈 뇌졸중 또는 죽상경화증에 의해 발생했을 것으로 생각되는 TIA 환자에서 재발성 죽상경화성 혈관질환의 위험이 높다고 생각되는 경우에는 LDL콜레스테롤을 55mg/dL 미만으로 낮추는 것을 고려한다”는 내용의 권고안을 제시했다.
당뇨병
AHA·ASA 가이드라인에서 허혈성 뇌졸중 또는 TIA 환자 중 당뇨병을 동반하고 있는 경우에는 부작용 위험, 환자특성, 선호도를 기반으로 혈당조절 목표치를 맞춤형으로 환자마다 개별화하도록 했다. 구체적으로 65세 미만의 대부분 환자에서 수명을 제한하는 동반질환이 없을 경우 미세혈관합병증 위험감소를 위해 당화혈색소(A1C) 7% 이하 조절을 권고했다. 치료약물은 심혈관 혜택이 확인된 혈당강하제를 주요 심혈관사건(뇌졸중, 심근경색증, 심혈관 사망 등) 위험감소를 목적으로 사용하도록 권고했다.
Korean Guideline
올해 대한당뇨병학회가 공개한 당뇨병 진료지침에서도 뇌졸중을 포함하는 죽상동맥경화성 심혈관질환(ASCVD)의 동반 여부가 혈당강하제의 선택기준으로 명시됐다. 당뇨병학회는 지침에서 “약물선택 시 동반질환(심부전, ASCVD, 만성신장질환) 여부, 혈당강하 효과, 체중에 대한 효과, 저혈당 위험도, 부작용, 치료 수용성, 나이, 환자가 추구하는 삶의 가치, 비용 등을 고려한다”는 점을 분명히 했다. 이에 근거해 약물치료 권고안에는 “ASCVD를 동반한 경우 심혈관 혜택이 입증된 GLP-1수용체작용제 혹은 SGLT-2억제제를 포함한 치료가 우선된다”는 내용이 적시됐다.
심인성 뇌졸중
한편 앞서 언급한 CRCS-K 통계 보고서에서는 심인성 뇌졸중의 비율이 높아지고 있다는 내용이 관심을 끌었다. 특히 뇌졸중을 유발한 심인성 인자로는 심방세동 위험이 가장 높았다는 점도 주목해야 할 대목이다. 이와 관련해 대한부정맥학회는 지난 2022년 심방세동 환자에서 비비타민-K 경구용 항응고제(NOAC) 사용에 대한 지침을 발표한 바 있다. 심방세동 환자의 뇌졸중 예방전략으로 NOAC이 와파린을 대체하며 표준치료로 자리하고 있는 상황에서 NOAC의 올바른 사용을 진료현장의 임상의들에게 알리고자 지침이 개발됐다.
진료지침에서는 성별을 제외하고 1개 이상의 위험인자를 가지고 있는 환자에게 장기간 항응고제 사용을 고려하도록 권고했다. 특히 CHA₂DS₂-VASc 남성 2점 이상, 여성 3점 이상일 경우 뇌경색 예방을 위해 경구용 항응고제 치료를 강력하게 권고했다.
진료지침에서는 경피적대동맥판막시술(TAVI) 환자에서 에독사반을 적용한 ENVISAGE-TAVI AF 연구결과도 반영됐다. 연구에서는 와파린 대비 복합 주요 임상사건에 대한 에독사반의 비열등성이 입증됐다. 위장관출혈 위험의 비열등성을 입증하지 못했지만, 항혈소판제를 병용하지 않았거나 에독사반 용량을 30mg으로 조정한 군에서는 위장관출혈 위험이 증가하지 않았다는 결과도 함께 제시됐다. 이에 TAVI 환자에서도 NOAC 사용을 고려할 수 있다고 정리했다.
KAMIR-한국인 AMI 등록사업
ASCVD 중에서는 심근경색증과 같은 관상동맥질환도 큰 비중을 차지한다. 또 한국인 심근경색증의 유병특성을 파악할 수 있는 사례로 한국인급성심근경색증등록사업(KAMIR-NIH)이 있다. KAMIR의 종합 보고서에서 급성 심근경색증 환자의 (심혈관질환)위험인자를 평가한 결과, 가장 높은 비중을 보이는 사례는 고혈압이었고 당뇨병, 고지혈증(이상지질혈증)이 뒤를 이었다.
전반적인 위험인자 동반율은 ST분절 비상승 급성 심근경색증(NSTEMI) 환자군에서 더 높은 것으로 나타났다. 고혈압의 경우 전체 급성 심근경색증 환자에서 51.0%, ST분절 상승 급성 심근경색증(STEMI) 환자에서는 47.0%, NSTEMI의 경우 54.9%로 나타났다.
당뇨병 이환율도 전체에서 28.6%였고 STEMI는 25.0%, NSTEMI 환자에서는 32.0%였다. 고지혈증은 전체 환자에서는 11.3%, STEMI에서는 10.6%, NSTEMI는 11.9%의 동반이환율을 나타냈다. 고혈압, 당뇨병, 고지혈증 유병률은 여전히 높은 상황이었지만, 흡연율은 점진적으로 감소하는 경향을 보였다. 급성 심근경색증 환자 전체에서는 흡연율이 2011년 51.1%에서 2015년 42.8%로 줄었다. STEMI 환자의 경우 43.8%에서 38.6%로 감소했다. 단 NSTEMI 환자군은 34.0%에서 34.8%로 크게 변화가 없었다.
PCI 후 항혈소판요법
한편 급성관상동맥증후군(ACS) 환자에서 경피적관상동맥중재술(PCI)의 적용률도 늘고 있다. KAMIR-NIH 분석결과에 따르면, 2015년 기준 급성 심근경색증 환자에 대한 PCI 적용률은 97%까지 증가했다. 특히 약물용출스텐트(DES)의 사용률은 99%에 달한다.
협심증에서 심근경색증에 이르기까지 관상동맥질환(CAD)에 따른 PCI 시술을 받은 환자들은 병변의 스텐트혈전증 위험을 줄이기 위해 항혈소판치료가 수반된다. 이 경우 강력한 항혈소판 효과를 위해 아스피린에 P2Y12억제제 클로피도그렐을 더하는 이중항혈소판요법(DAPT)이 표준으로 사용된다.
때문에 PCI 후 1년 내외의 DAPT 기간을 무사히 마치고 나면, 클로피도그렐이나 아스피린 둘 중 하나를 선택해 단독요법(SAPT)으로 전환하고 심혈관질환 2차예방을 위해 선택된 약물로 평생치료를 받아야 한다. DAPT 후 SAPT로 전환과 관련해 현재까지의 관행은 아스피린의 선택에 무게를 두고 처방이 이뤄져 왔다. 하지만 학계에서는 이 관행이 임상근거에 기반하지 않은 결정이라는 이유를 들어 아스피린의 선택에 이의를 제기하는 주장도 있었다.
임상시험을 통해 클로피도그렐과 아스피린 단독요법의 유효성과 안전성을 비교·평가해보자는 주장도 있었다. 이에 근거해 실제 국내 진료현장에서 두 약제의 선택에 해답을 제시한 연구가 바로 HOST-EXAM이다. HOST-EXAM 연구팀은 단독치료 전환 후 2년 관찰결과가 발표됐는데, 클로피도그렐 대 아스피린을 놓고 벌어진 논쟁에 대한 단기관찰 결과다. 연구결과 DAPT 후 SAPT 전략에서 아스피린 대비 클로피도그렐의 우수한 유효성과 안전성이 시사됐다.